ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Y RESULTADO PERIOPERATORIO

Renato Chacón A.*

Reve Chil Anest Vol. 42 Número 1 pp. 33-47|doi:
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INTRODUCCIÓN

El enfrentamiento perioperatorio de pacientes que se encuentran recibiendo terapia con antiagregantes plaquetarios (AP) es cada vez más común para el anestesista y ello deriva no solamente de las múltiples indicaciones clínicas para efectuar dicha terapia, sino también de la ampliación del espectro de drogas que pueden ser utilizadas con tal fin.

El listado de condiciones patológicas que incluyen dentro de su tratamiento médico el uso de AP (Tabla 1), justifica el uso de esta terapia en la existencia de un estrecho vínculo entre la incidencia de accidentes cerebro y cardiovasculares agudos y dos fenómenos patológicos: inestabilidad de la placa de ateroma y trombogenicidad de la sangre ¹¹ . Esta relación causal se encuentra avalada en una serie de estudios que tienden a demostrar que más de dos tercios de los eventos cardiacos súbitos (síndrome coronario agudo y muerte súbita)12 y la mitad de los infartos miocárdicos perioperatorios ¹³ – ¹⁶ son ocasionado por disrupción y trombosis de una placa ateromatosa inestable.

Tabla 1 Indicaciones de terapia antiagregante plaquetaria

De este modo, el anestesista -y desde luego el cirujano- se enfrentan cada vez en forma más frecuente, al desafío del manejo perioperatorio de un paciente en terapia AP a través del uso de drogas individuales o combinadas. El dilema a resolver en tal situación es: continuar el tratamiento AP durante dicho período con el consiguiente mayor riesgo de sangrado quirúrgico o suspender dicha terapia con el riesgo aparejado de un accidente trombótico.

Durante muchos años, esta decisión no constituyó controversia alguna y los cirujanos “en general” -influidos por la recomendación de los anestesistas “en general”- consistentemente suspendieron el tratamiento AP -habitualmente aspirina- entre 7 y 10 días previo a la cirugía, con el objetivo de realizarla libre del efecto de la droga, de manera de disminuir el riesgo de sangrado.

Tal decisión no ha tomado en cuenta algunos aspectos patológicos de capital relevancia: la placa ateromatosa suele encontrarse densamente infiltrada de macrófagos, lo cual da cuenta de signos de inflamación activa ¹⁷ . Existen múltiples gatillantes humorales, celulares y neurovegetativos que pueden desestabilizar esta placa y conducir al desarrollo de un trombo oclusivo ¹⁶ . De este modo, los síndromes coronarios agudos suelen estar vinculados con condiciones pro-inflamatorias y pro-trombóticas, que se expresan en aumento del fibrinógeno, proteína C-reactiva e inhibidor del activador del plasminógeno ¹⁸ . En el período perioperatorio existen fenómenos celulares y humorales característicos de la denominada “reacción de fase aguda” tales como aumento de la liberación de catecolaminas endógenas, aumento de la adhesión plaquetaria y disminución de la fibrinolisis, todos ellos fenómenos que agravan el riesgo de desestabilizar la placa ateromatosa y por consiguiente de accidentes isquémicos ¹⁵ , ¹⁹ . En tales condiciones de riesgo, es esperable que la terapia AP sea extremadamente útil y por lo tanto, aparece como razonable su continuación a través de dicho período aun a expensas de un mayor riesgo de sangrado.

Dicho de otra forma, la línea de pensamiento expresada en el párrafo anterior complejiza enormemente una decisión que hasta el momento se ha tomado en base a una sola variable: disminuir el riesgo de sangrado perioperatorio. La población de pacientes que se enfrenta en este escenario es en muchos casos de alto riesgo médico y quirúrgico, por lo que la definición de conductas al respecto debe tomar en cuenta varios aspectos que pudieran inclinar la decisión en uno u otro sentido, en la medida que ellos contribuyen al resultado final en morbimortalidad. Dentro de ellos indudablemente está el tipo o los tipos de AP que se utilizan.

CARACTERÍSTICAS Y APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS AP

Siendo la plaqueta un fragmento celular posible de ser estimulado a través de una serie de receptores de la membrana y mediadores citosólicos, el tratamiento AP consta de múltiples herramientas farmacológicas, que son utilizadas en diferentes condiciones clínicas. Los grupos farmacológicos y sus drogas respectivas se encuentran enumerados en la Tabla 2.

Tabla 2 Antiagregantes plaquetarios

• 1- Bloqueadores de la ciclo-oxigenasa 1

Muchos de los antiinflamatorios no esteroidales bloquean en forma reversible las enzimas ciclo-oxigenasa 1 y 2 ejerciendo efecto anti-inflamatorio por un lado y alterando la función plaquetaria en mayor o menor medida por el otro. Sin embargo, la droga más representativa de este grupo es la aspirina (ácido acetilsalicílico), cuyo mecanismo de acción es la inactivación irreversible de la ciclo-oxigenasa 1, enzima involucrada en la síntesis de tromboxano A₂, un potente vasoconstrictor y estimulante de la agregación plaquetaria ²⁰ .

Dada la inactivación irreversible de la enzima, el efecto de la aspirina sólo puede ser revertido por la generación de nuevas plaquetas, fenómeno que toma entre 7 y 10 días si se pretende el recambio de la población completa. Sin embargo la capacidad de agregación es parcialmente recuperada dentro de un plazo de 4 a 5 días de suspendida la medicación ²¹ , condición que pudiera ser aceptable para muchos tipos de cirugía.

En el sentido contrario, el uso de aspirina en prevención secundaria ha demostrado reducir las muertes de origen vascular en un 15% y los eventos vasculares no fatales (infarto agudo al miocardio o accidente vascular encefálico) en pacientes de alto riesgo en aproximadamente un 30% ⁴ , ²² . Esta poderosa evidencia, ha hecho que muchos autores sugieran que la terapia con aspirina como prevención secundaria no deba ser nunca suspendida a lo largo de la vida del paciente ²³ .

En la actualidad, no existe ningún AP 100% efectivo en la prevención de eventos adversos trombóticos ²⁴ y la aspirina no es una excepción. Sin embargo, la incidencia de “resistencia a la aspirina verdadera” -definida como la incapacidad de la droga de inhibir la ciclo-oxigenasa 1- es muy baja, siendo estimada por algunos autores en un 1 a 2% ²⁵ .

Sin perjuicio de ello, algunas referencias estiman que hasta un 30% de individuos tratados con dosis inferiores a 300 mg al día, pueden presentar una respuesta inadecuada a la droga y ser susceptibles de falla del tratamiento ²⁶ , cifra preocupante puesto que este fenómeno puede estar asociado a eventos adversos graves como infarto al miocardio, oclusión de puentes aorto-coronarios, oclusión de puentes arteriales periféricos y muerte de origen vascular.

Probablemente la causa más frecuente de respuesta inadecuada a la aspirina es la no adhesión al tratamiento (hasta 40% en algunas series) ²⁷ , situación que incluso puede condicionar mayor riesgo por el fenómeno de rebote en la activación plaquetaria descrito al suspender bruscamente una terapia adecuadamente indicada ²⁸ .

En el otro extremo, existe un grupo de pacientes que ha mostrado respuesta insuficiente a la aspirina a pesar de recibir dosis adecuadas de ella, y que han sido denominados paciente portadores de “alta reactividad plaquetaria” (HPR en inglés), fenómeno demostrado in vitro, cuya expresión clínica en forma de trombosis suele ser bastante tardía ²⁹ .

Existen varios posibles mecanismos de alta reactividad plaquetaria, dentro de los cuales se debe considerar: polimorfismo genético del receptor glicoproteico plaquetario, existencia de alelos de la ciclo-oxigenasa 1 o de un recambio aumentado de la población plaquetaria. Sin embargo, no debe olvidarse que mucho más cercano al terreno de lo clínico, todas aquellas situaciones de alto estrés, inflamación y liberación de catecolaminas dentro de las cuales ciertamente se encuentra el período perioperatorio no sólo condicionan inestabilidad de la placa ateromatosa, si no también aumento de la reactividad plaquetaria ³⁰ .

• 2- Tienopiridinas

A este grupo de AP pertenecen una serie de drogas que tienen en común ejercer su efecto inhibidor de la plaqueta actuando sobre uno de los tres receptores de ADP presentes en su superficie: el receptor P2Y₁₂. Debido a este hecho, existe una gran variedad de drogas del mismo grupo, por lo que es necesario analizar cuáles de ellas constituyen un aporte real en la actualidad y deberemos enfrentar más frecuentemente en el manejo perioperatorio.

La primera droga clínicamente disponible de este grupo fue la ticlopidina, cuyos severos efectos colaterales (anemia aplástica y neutropenia severa) significaron su reemplazo por el clopidogrel, poseedor de un perfil clínico más seguro.

Teniendo entonces al clopidogrel claramente instalado en el mercado con sus indicaciones específicas, analicemos escuetamente que aportan o eventualmente aportarán las otras drogas de este grupo en caso de demostrarse su utilidad clínica:

• El prasugrel: tiene un efecto de inhibición irreversible del receptor P2Y₁₂ que es similar al del clopidogrel, pero se diferencia de éste principalmente en que su conversión al metabolito activo requiere solamente de un paso enzimático a nivel hepático, lo cual disminuye la variabilidad de su efecto clínico y lo hace menos susceptible a interacción con otras drogas. En concordancia con ello, existen reportes que dan cuenta de un inicio de acción más rápido, niveles de metabolito activo más altos y menor variabilidad de la inhibición plaquetaria observada, en comparación con los obtenidos cuando se utiliza clopidogrel ³¹ . Sin embargo, -y a pesar de este perfil aparentemente más confiable- la incorporación de esta droga al uso clínico habitual aún espera la realización de los estudios que avalen su superioridad, sobre todo considerando que los estudios en fase III han mostrado un significativo aumento de la incidencia de sangrado mayor como evento adverso ³² .

• El cangrelor y el ticagrelor: son inhibidores reversibles del receptor P2Y₁₂, el primero de administración endovenosa y el segundo de administración oral, por lo cual, su escenario de utilidad clínica parece ser el del manejo agudo del paciente con riesgo isquémico. Es improbable que ambas drogas se usen en el manejo antitrombótico crónico (la primera por ser de uso endovenoso y la segunda por requerir doble dosis diaria), pero ambas puedan ser utilizadas como agente intermedio entre la suspensión del clopidogrel y la realización de la cirugía en pacientes de alto riesgo, dado que ambas tienen vidas medias y tiempos de acción cortos ³³ , ³⁴ . Sin embargo este uso clínico debe aún ser validado por las investigaciones correspondientes.

Sin embargo, por el momento el clopidogrel es la droga de uso clínico actual dentro de las tienopiridinas y en consecuencia, la droga cuyo uso perioperatorio vamos a tener que enfrentar más frecuentemente y cuyo conocimiento más profundo es necesario.

El clopidogrel inhibe irreversiblemente el receptor P2Y₁₂, por lo cual pese a su vida media corta (4 h) su efecto perdura durante toda la vida de la plaqueta, es decir por 7 días. De este modo, la reversión del efecto señalado se logra solamente esperando el recambio de la población plaquetaria o mediante la transfusión de concentrados plaquetarios en la medida que no exista droga activa a nivel plasmático ³⁵ . La inhibición de la agregación plaquetaria alcanza un nivel de aproximadamente 40 a 60% después de 3 a 7 días de administración diaria de 75 mg de la droga, pero este tiempo de latencia puede ser significativamente acortado mediante el uso de una dosis de carga inicial de 300 a 600 mg ³⁶ . El clopidogrel es una pro-droga y por lo tanto no tiene efecto directo sobre la actividad plaquetaria. Luego de una dosis oral es absorbido, presentando una biodisponibilidad cercana a 50% ³⁷ , posterior a lo cual es metabolizado a nivel hepático en un doble paso enzimático dependiente del sistema citocromo-P450, a un metabolito activo de vida media muy corta, que es responsable de su efecto farmacológico ³⁸ . Este proceso metabólico ha demostrado tener una gran variabilidad inter-pacientes, lo cual unido a su poca biodisponibilidad, redunda en gran inconstancia en su efecto clínico ³⁹ .

De este modo, si bien existe evidencia consistente que demuestra que el uso de clopidogrel disminuye el riesgo de infarto agudo al miocardio en pacientes portadores de ángor inestable en un 18% y el riesgo de trombosis del stent coronario y de accidentes vasculares encefálicos recurrentes en un 30% ⁴⁰ – ⁴² , en el sentido contrario existen algunos reportes que dan cuenta de una sustancial proporción de pacientes (hasta 31% en algunas series) que no demuestran una respuesta AP adecuada, recibiendo dosis habituales de la droga ⁴³ , ⁴⁴ .

Esta suerte de “resistencia a la droga” pudiera relacionarse con un fenómeno de “alta reactividad plaquetaria” similar al de la aspirina con todos sus condicionantes, sin embargo, al menos en parte, debe tener relación con las características farmacocinéticas descritas.

• 3- Inhibidores de la fosfodiesterasa

Un ejemplo de estos fármacos es el dipiridamol, que produce un aumento de la concentración intracelular de AMPc, que deriva en una disminución de la recaptación de adenosina por la plaqueta. Si bien posee un efecto AP bien definido, su efecto vasodilatador (con el consabido riesgo de robo coronario), reduce su ámbito de acción clínica a un restringido grupo de pacientes en que se busca prevención de eventos isquémicos cerebrales.

• 4- Antagonistas del receptor glicoproteico IIb/IIIa

El receptor GP IIb/IIIa se encuentra involucrado en la fase final de conformación del coagulo estable, a través de su unión con el fibrinógeno y la creación de puentes de fibrina entre las plaquetas activadas.

Estos agentes (abciximab, tirofiban y eptifibatide), debido a su corta vida media, son drogas de uso endovenoso en infusión, utilizados generalmente como prevención de trombosis inmediata de stents coronarios, prescritos por 24 a 48 horas después de una angioplastia percutánea ⁴⁵ . Al no tratarse de drogas que se utilicen para prevención crónica de accidentes isquémicos, es muy improbable que un paciente se presente a cirugía bajo su efecto terapéutico. Sin embargo, esas mismas características farmacocinéticas hacen posible que ellas también puedan ser utilizadas como agente intermediario entre una droga y otra, en pacientes de alto riesgo que deben ser sometidos a cirugía con ventanas mínimas de suspensión de su terapia AP. Desde luego, igual que en el caso del cangrelor y el ticagrelor, esta utilidad clínica debe ser demostrada con estudios pertinentes.

Al analizar las variables farmacocinéticas y farmacodinámicas de los cuatro grupos de drogas involucrados se puede sacar algunas conclusiones respecto a cuál es el escenario posible de enfrentar en el período peri-operatorio de un paciente bajo afecto AP:

• La probabilidad de enfrentar dicho período en tratamiento AP con dipiridamol se circunscribe a un pequeño número de pacientes bajo prevención de accidentes isquémicos cerebrales. Si aun así se diera esta condición, su V_1/2 terminal de 19 horas permite esperar la conclusión del efecto clínico para realizar la cirugía, salvo en condiciones de emergencia quirúrgica.

• Del mismo modo, la probabilidad de enfrentar a un paciente en tratamiento AP con antagonistas del receptor GP IIb/IIIa es poca, considerando que por su forma de administración se utilizan principalmente en síndromes coronarios agudos y en el período inmediatamente posterior a una angioplastia percutánea con instalación de stent coronario. Si se diera tal situación, la indicación de realizar la cirugía se encuentra acotada solamente a condiciones de emergencia quirúrgica, debido a que un stent recién instalado es equivalente a una placa coronaria inestable, con el riesgo aparejado de trombosis intra-stent, la cual se relaciona con un altísimo riesgo de infarto y muerte.

• El escenario más probable de enfrentar en el perioperatorio, son los pacientes en tratamiento preventivo primario con aspirina o tratamiento preventivo secundario con aspirina sola, con clopidogrel solo o la mezcla de ambas drogas. La Tabla 3 muestra diferentes cuadros clínicos que requieren prevención secundaria y la indicación de terapia AP sugerida según la literatura ⁴⁶ .

Tabla 3 Esquemas de prevención secundaria de acuerdo al cuadro clínico

De las dos condiciones anteriores, la más compleja es la prevención secundaria, porque es la que implica mayor riesgo dependiendo de cuál sea nuestra decisión de conducta clínica.

Además, de acuerdo a lo que se ha señalado al analizar las características de ambas drogas, tanto en la prevención primaria como secundaria, en pacientes con tratamiento bien llevado, existe la posibilidad de que el efecto antiagregante plaquetario se encuentre en niveles suficientes o insuficientes al momento de decidir la conducta. Así mismo, a pesar de los esfuerzos realizados, no se ha desarrollado un sistema de monitorización confiable de la actividad plaquetaria al lado de la cama del paciente y tampoco existe un nivel medible de actividad plaquetaria demostrado, que se pueda relacionar en forma confiable con un resultado clínico.

A modo de ejemplo, cuando manejamos un paciente con tratamiento anticoagulante oral, contamos con un examen validado (el INR) que pondera la actividad anticoagulante, sabemos los niveles que debemos alcanzar para que dicha terapia sea efectiva y también sabemos a qué nivel de dicho examen debemos revertir si deseamos operar al paciente en forma segura. Cuando manejamos un paciente con terapia antiplaquetaria no se cuenta con ninguna de estas condiciones.

RIESGO HEMORRÁGICO DE MANTENER EL TRATAMIENTO AP DURANTE EL PERIOPERATORIO

El análisis del riesgo hemorrágico perioperatorio bajo efecto AP requiere la ponderación de al menos dos factores: el tipo de tratamiento AP que está recibiendo el paciente y el tipo de cirugía al que será sometido.

• 1- Pacientes en tratamiento con aspirina

Un metanálisis de 474 estudios que evaluaron el impacto de bajas dosis de aspirina sobre el sangrado perioperatorio, mostró que estos pacientes presentaban un riesgo hemorrágico 1,5 veces mayor, sin poder demostrar que este aumento impactara negativamente en la morbimortalidad quirúrgica ⁴⁷ . El resultado de este metanálisis en términos del impacto en el resultado final, pudiera estar influenciado por el hecho que un número importante de los estudios enrolados incluyeron cirugías de bajo riesgo general de sangrado como cirugía dental, oftalmológica (de cámara anterior del ojo), de víscera hueca abdominal, endoscopias, biopsias o instalación de catéteres de diálisis.

Diferentes estudios, en distintos escenarios quirúrgicos, muestran resultados variables: en cirugía vascular el trabajo de Neilipovitz ⁴⁸ mostró un aumento de sólo el 2,46% en la incidencia de complicaciones hemorrágicas; en cirugía ortopédica Nutall ⁴⁹ demostró un aumento de la tasa de sangrado en artroplastia de cadera, pero Manning ⁵⁰ no mostró aumentos semejantes en osteosíntesis de fracturas de cuello femoral, ni el propio Nutall ⁵¹ pudo mostrar resultados similares en cirugía de columna vertebral con fusión de múltiples niveles; en el ambiente oftalmológico Kallio ⁵² no reporta sangrados que signifiquen eventual compromiso visual, pero su estudio se refiere a la realización de los bloqueos peri o retro-bulbares; en cirugía de la cavidad oral Valerin ⁵³ demuestra que las medidas de hemostasia local fueron suficientes para controlar el sangrado quirúrgico.

En contraposición con este grupo de estudios, parece haber otro grupo de cirugías en que el uso de aspirina durante el perioperatorio se traduce en un aumento significativo en la tasa de sangrado o repercute negativamente en la morbimortalidad. Una revisión de Belisle ⁵⁴ de 50 trabajos en cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, mostró un aumento de 300 ml en el sangrado promedio postoperatorio; en la misma línea un estudio realizado en pacientes sometidos a amigdalectomía ⁵⁵ , demostró una tasa de reoperaciones por sangrado 7,2 veces superior en pacientes que estaban recibiendo aspirina en relación a los que recibieron paracetamol; en cirugía resectiva trans-uretral de próstata ⁵⁶ , los requerimiento de transfusión sanguínea aumentaron 2,7 veces respecto al grupo control pero más importante aún, esta serie reporta 2 muertes relacionadas con sangrado postoperatorio; en neurocirugía intracreaneal ⁵⁷ , el uso de aspirina ha sido relacionado con un aumento en el riesgo de desarrollar un hematoma intracerebral, también existiendo en este caso una relación entre esta complicación y la incidencia de mortalidad.

De este último grupo de cirugías, donde la literatura tiende a encontrar mayor relación entre el uso de aspirina perioperatoria y la incidencia de complicaciones severas, podemos distinguir en un extremo algunas en que la coincidencia entre cirugía y aspirina es muy poco probable como la amigdelactomía y en el otro extremo otras en que dicha coincidencia es casi la regla, como es el caso de la cirugía cardiaca.

La cirugía cardiaca coronaria es el procedimiento quirúrgico más estudiado en relación a los efectos de la aspirina perioperatoria, dado que se trata de una población de pacientes en que el efecto antitrombótico de la droga es útil durante el período preoperatorio en los lechos vasculares enfermos y postoperatorio en la permeabilidad de los puentes (especialmente los venosos) y en que, por otro lado, ese mismo efecto en el intraoperatorio puede contribuir a agravar una siempre inestable condición hemostática. En este escenario quirúrgico, existe una amplia variedad de estudios, con diversa calidad metodológica, cuyos resultados también son contrastantes. Es así como al analizar los trabajos que estudian la influencia del uso de aspirina preoperatoria sobre los requerimientos de transfusión de hemoderivados, existe una lista igualmente amplia de autores que reportan que el uso de la droga aumenta dichos requerimientos ⁵⁸ – ⁶¹ , como de autores que reportan que no existe tal influencia ⁶² – ⁶⁵ , incluso llamando la atención autores como Ferraris, que tienen diferentes trabajos de su autoría con resultado contrapuestos.

Resumiendo los resultados obtenidos en diversos estudios, se puede señalar que:

• Los estudios que indagan la relación entre uso de aspirina preoperatoria y aumento significativo de las tasas de sangrado intra y postoperatorias no demuestran consistentemente esta relación.

• Aun demostrándola, algunos de estos estudios fallan en comprobar que dicho aumento del sangrado incida finalmente en la morbimortalidad.

• Parece ser que en neurocirugía, cirugía resectiva transuretral de próstata, amigdalectomía y en forma menos categórica en cardiocirugía, esta relación es más clara e incide en el resultado final.

• 2- Pacientes en tratamiento con terapia dual (aspirina + clopidogrel)

Es esperable que la adición de un segundo agente AP que actúa por una vía complementaria, se traduzca en un aumento de las pérdidas sanguíneas si esta terapia es mantenida durante el período preoperatorio inmediato.

La gran mayoría de los estudios que exploran este efecto se han realizado en el contexto de la cirugía cardiaca. En este escenario, la medicación con clopidogrel durante los últimos 4 días previos a cirugía de revascularización miocárdica ha demostrado ser un predictor independiente de: reoperación (en los trabajos de Kapetanakis ⁶⁶ [OR:4,9] y de Yende ⁶⁷ [OR:6,9]), transfusión de hemoderivados (en el trabajo de Chu ⁶⁸ [OR:4,2]) y tiempo de estadía en UCI (también en el trabajo de Chu [OR:3,14]).

Existen pocos estudios sobre el efecto perioperatorio de la inclusión de clopidogrel en la terapia AP en el ambiente de la cirugía no cardiaca. La mayoría de ellos se han realizado en pacientes que han sido sometidos a un procedimiento quirúrgico luego de haber recibido el implante de un stent coronario.

Wilson ⁶⁹ incluyendo cirugía vascular, ortopédica y visceral, usó terapia dual y demostró un aumento de la tasa transfusional desde un 38,5% a un 42,6%, cambio que clínicamente no parece relevante; Ernst ⁷⁰ en pacientes sometidos a fibrobroncoscopia y biopsia transbronquial, demostró una tasa de complicaciones hemorrágicas muy superior en los pacientes recibiendo terapia dual (89%) respecto a un grupo control sin AP (3,4%), aunque todos los casos pudieron ser controlados por la misma vía endoscópica y ninguno requirió transfusión de hemoderivados.

Qureshi ⁷¹ en pacientes neuroquirúrgicos reporta 7 casos que en relación a procedimientos neuro-intervencionales desarrollaron hemorragia intracerebral fatal, estando en tratamiento AP con clopidogrel, sin embargo, 6 habían recibido aspirina y todos habían recibido además heparina y abciximab, lo cual evidentemente dificulta interpretar los resultados.

En resumen, aparentemente el uso de clopidogrel aumenta la tendencia hemorrágica prácticamente en todos los ambientes quirúrgicos, sin embargo la incidencia que ello tiene sobre la morbimortalidad nuevamente es disímil, y acá también en la cardio y neurocirugía el impacto sobre la morbimortalidad parece ser más evidente.

RIESGO HEMORRÁGICO VERSUS RIESGO TROMBÓTICO DEL USO DE ASPIRINA EN EL PERIOPERATORIO

El citado trabajo de Neilipovitz ⁴⁸ en pacientes sometidos a cirugía vascular, hace un interesante ejercicio teórico de “análisis de decisión”, en base a pacientes sometidos a revascularización de extremidades inferiores, planteando 5 posibles complicaciones derivadas de la continuación o la suspensión de la terapia AP con aspirina durante el perioperatorio: infarto agudo al miocardio, accidente vascular encefálico trombótico, accidente vascular encefálico hemorrágico, hemorragia digestiva alta y hemorragia incisional. Una vez planteados estos escenarios, asume determinados niveles de incidencia para cada uno de ellos y un nivel de mortalidad asociado, de acuerdo a los datos sobre el tema encontrados en MEDLINE.

Los resultados obtenidos en términos de incidencia de complicaciones no son sorprendentes: la tasa de infartos al miocardio y accidentes cerebrovasculares trombóticos es más alta en el grupo que teóricamente suspende la aspirina y la tasa de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos, hemorragia digestiva y hemorragia de la herida operatoria más alta en el grupo que mantiene la droga. Sin embargo, cuando a cada una de ellas se le asocia un determinado nivel de mortalidad, el resultado es que en el grupo que suspende la aspirina se debería obtener una tasa de mortalidad global de 2,78%, versus un 2,05% en quienes la mantienen. A pesar de ser un trabajo que “teoriza” el resultado en diferentes escenarios clínicos, esta publicación plantea que las complicaciones hemorrágicas van a ser más frecuentes en los pacientes que continúan la terapia AP y las complicaciones trombóticas en el caso contrario, cosa que parece más o menos lógica. Pero más importante aún, plantea que la mortalidad asociada a los eventos trombóticos peri-operatorios es mayor que la asociada a los eventos hemorrágicos, por lo cual -atendiendo su tasa global- la conducta clínica de mantener la terapia AP sería más adecuada.

En 2002 Mangano ⁷² publicó un estudio que ayudó a cambiar la conducta postoperatoria en pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica, la cual hasta ese entonces consideraba iniciar el uso de aspirina después de 48 horas de concluida la cirugía, asumiendo que durante esas 48 horas iniciales, el paciente presenta una coagulación per se alterada. Este estudio multicéntrico y prospectivo incluyó a 5.022 pacientes que sobrevivieron las 48 horas postoperatorias: 3.001 de ellos recibieron aleatoriamente 80 a 650 mg de aspirina dentro de las primeras 48 horas del postoperatorio y el resto después de este período. El resultado de las complicaciones observadas comparando el grupo que recibió aspirina en forma precoz versus el grupo control fue una incidencia de infarto agudo al miocardio de 2,8% vs 5,4%, (p < 0,001), de accidente vascular encefálico de 1,3% vs 2,6% (p = 0,1), de falla renal aguda de 0,9% vs 3,4%, (p < 0,001), de infarto intestinal de 0,3% vs 0,8% (p = 0,01) y una mortalidad global de 1,35 vs 4% (p < 0,001). El estudio demuestra que el uso precoz de aspirina en este escenario reporta muchos más beneficios que riesgos, motivo por el cual la conducta habitual hoy es el inicio de la terapia AP con aspirina dentro de las primeras 24 horas del postoperatorio, lo que produce evidentes efectos favorables para el paciente.

En 2005 Sun ⁷³ plantea la interrogante respecto al período preoperatorio: ¿Debe ser suspendida la aspirina previa a la cirugía de revascularización miocárdica? En su análisis, él plantea argumentos en favor y en contra de continuar dicha terapia en el período inmediatamente previo a la cirugía.

Entre los argumentos a favor de descontinuar la aspirina:

• La mayoría de los trabajos que demuestran un aumento de la tasa transfusional en relación al uso de aspirina, son prospectivos, aleatorios y con un “n” suficiente como para otorgarles poder estadístico. Esto es, una calidad metodológica que habitualmente no pueden exhibir los estudios que no demuestran un aumento de la tasa transfusional.

• Existe evidencia clara que el uso de aspirina dentro de las primeras 48 horas del postoperatorio mejora la viabilidad de los puentes coronarios y la sobrevida del paciente, en cambio, es controversial señalar que el uso de aspirina preoperatoria incida en la viabilidad de dichos puentes.

Entre los argumentos a favor de continuar la aspirina:

• Aunque efectivamente no es claro que el uso de aspirina preoperatoria mejore la viabilidad de los puentes coronarios, existe evidencia de que reduce la mortalidad perioperatoria hasta en un 45%.

• Es probable que además el uso de aspirina preoperatoria prevenga accidentes cerebrovasculares y coronarios durante todo el perioperatorio, incluyendo el período en que el paciente se encuentra a la espera de su resolución quirúrgica.

• Pudiera plantearse que el aumento del sangrado perioperatorio esté relacionado al uso de dosis altas de aspirina, bastante superiores a las dosis bajo los 100 mg diarios de uso habitual actualmente en prevención secundaria.

En el mismo sentido Bybee ⁷⁴ estudió prospectivamente 1.636 pacientes sometidos a una primera cirugía de revascularización miocárdica, comparando un grupo que recibe aspirina en los 5 días previos con otro que no lo hace. Los objetivos evaluados son: tasa de reoperación por sangrado, índice transfusional, tasa de eventos isquémicos cerebrovasculares y mortalidad hospitalaria. Los resultados mostraron que mientras la tasa de reoperación y los requerimientos transfusionales no aumentaron significativamente con el uso de aspirina preoperatoria (OR: 1,02, p = 0,96 y OR: 1,19, p = 0,22 respectivamente) y la incidencia de eventos cerebrovasculares disminuyó aunque sin significancia estadística (OR: 0,67, p = 0,67), sí se observó una disminución estadísticamente significativa de 61% en la mortalidad por cualquier causa (1,7% vs 4,4%, OR: 0,37, p = 0,004).

En resumen, el análisis de los pros y contras del uso de aspirina en el perioperatorio permite algunas conclusiones:

• La gran mayoría de trabajos que estudian esta controversia se han realizado en el contexto de la cirugía cardiaca, sin embargo, no existe razón para pensar que sus resultados no puedan ser extrapolados a otro tipo de cirugías.

• El aumento del sangrado perioperatorio en relación al uso de aspirina (expresado como un aumento de la tasa transfusional o como un aumento en la incidencia de re-operaciones por sangrado), no ha podido ser consistentemente demostrado en los diferentes estudios.

• Actualmente, en el contexto de la cirugía cardiaca, la norma es el inicio postoperatorio precoz del tratamiento AP con aspirina, considerando que existe evidencia poderosa de que esta conducta ayuda a la preservación de los puentes coronarios y disminuye la mortalidad. También en este caso no existe razón para pensar que esta conducta no es extrapolable a otro tipo de cirugías.

• Así como los estudios no son consistentes en demostrar complicaciones hemorrágicas derivadas de la mantención de la terapia AP con aspirina durante el preoperatorio inmediato, sí lo son en demostrar menor incidencia de accidentes isquémicos y mortalidad global.

EL PROBLEMA DE LOS STENT CORONARIOS

Si en el año 2007 se instalaban 4 millones de stents anualmente ⁷⁵ , es muy probable que 5 años después esa cifra haya crecido en forma importante. Se calcula que el 5% de los pacientes en los que se instala un stent, requerirán una cirugía no cardiaca dentro del plazo de un año de dicho implante ⁷⁶ .

La angioplastia coronaria percutánea es un procedimiento mínimamente invasivo que ha intentado convertirse en una alternativa a la cirugía de revascularización miocárdica. Sin embargo, uno de los principales inconvenientes que presentó la técnica en sus inicios (previo al uso extendido de stents) fue la alta tasa de reestenosis, que hacía que esta solución terapéutica, más que una alternativa a la cirugía, fuera un procedimiento que simplemente retrasaba la terapia quirúrgica definitiva.

La introducción de los stents metálicos redujo la frecuencia de reestenosis, pero su nivel se estabilizó en un 15 a 30%, porcentaje aun prohibitivamente alto ⁷⁷ , ⁷⁸ . Este fenómeno se debe, al menos en parte, a que la instalación del stent lesiona extensamente el endotelio del vaso y sus fijaciones pueden penetrar hasta la capa media, induciendo actividad inflamatoria y de coagulación, condiciones que aumentan el riesgo de trombosis intrastent al menos hasta que su superficie se ha reendotelizado.

La incorporación de la terapia dual (aspirina + clopidogrel) inmediatamente después del procedimiento, ha significado disminuir la tasa de reestenosis a un nivel cercano a 1%. Para ello, las guías del American College of Cardiology/American Heart Association ⁷⁹ , señalan que los stent metálicos requieren al menos 1 mes de terapia dual para la prevención de la trombosis intrastent precoz y posteriormente terapia de por vida con aspirina como droga única.

La ulterior incorporación de los stent medicados persiguió agregar una nueva herramienta que minimizara el proceso de reestenosis y la necesidad de reintervención sobre las coronarias. Los stents medicados de primera generación más frecuentemente usados se encuentran recubiertos de sirolimus o paclitaxel, drogas con propiedades inmunosupresivas y antitumorales, cuya acción pretende inhibir la proliferación celular en la malla del dispositivo y consecuentemente el desarrollo de estenosis ⁸⁰ . Sin embargo, las mismas propiedades inhibitorias de la proliferación celular, ejercen efecto sobre las células endoteliales postergando la reendotelización y, en consecuencia, manteniendo la superficie del stent como una “superficie trombogénica” durante un período mayor de tiempo. Esto significa que la terapia dual debe ser mantenida durante un período mayor de tiempo.

Se debe considerar además que la Food and Drug Administration aprobó como indicaciones del uso de stent medicados lesiones de baja complejidad, esto es, lesiones coronarias diagnosticadas recientemente de menos de 28-30 mm de longitud ubicadas en vasos nativos pequeños (2,5-3,5 mm de diámetro) en pacientes estables sin condiciones médicas severas (esto es, lesiones de bajo riesgo en pacientes de bajo riesgo) ⁸¹ . Sin embargo, en los años posteriores a esta recomendación se han instalado muchos stents en lesiones complejas (por ejemplo, largas o bifurcadas) y en pacientes con gran co-morbilidad ⁸² , ⁸³ , lo cual aparentemente ha redundado en tasas más altas de trombosis intrastent.

Después de la generalización indiscriminada de la instalación de stents, se cambiaron algunas conductas clínicas. Por una parte, la guía de la European Society of Cardiology publicada en el año 2005 ⁸⁴ , ya establecía como plazos de uso de terapia dual 3 a 4 semanas para los stent metálicos y 12 meses para los stent medicados. Por otra, el reporte del American College of Cardiology/American Heart Association del año 2006, recomendaba 1 mes de terapia dual para los stent metálicos, 3 meses para los stent medicados con sirolimus, 6 meses para los medicados con paclitaxel y 12 meses en caso que el paciente no tuviera un riesgo mayor de sangrado ⁸⁵ . Ahora, dado que los stents medicados están siendo instalados en lesiones de alto riesgo, en que la literatura reporta endotelización retardada, reacciones de hipersensibilidad local y trombosis tardía, el ACC/AHA coincide con su par europeo en recomendar la prolongación del período de uso de terapia dual a 1 año en el caso de los stents medicados.

Varios estudios han demostrado que tras la instalación de stents coronarios una terapia dual es superior a una monoterapia AP. De ellos, probablemente uno de los más relevantes es el ya citado estudio PCI.CURE ⁴⁰ , que en forma aleatoria administró a un grupo a recibir aspirina + clopidogrel y a otro aspirina + placebo durante los 400 días posteriores a la instalación de un stent medicado, observándose la incidencia de infarto agudo al miocardio, necesidad de revascularización quirúrgica y muerte de origen cardiovascular. El resultado demostró una disminución de un 30% de la tasa global de complicaciones a los 400 días de observación en el grupo tratado con clopidogrel.

Este resultado se confirma con la publicación de Eisenstein ⁸⁶ , que estudió 4.666 pacientes sometidos a la instalación de un stent metálico o un stent medicado y después de 6 meses, en forma aleatoria recibieron aspirina sola o aspirina + clopidogrel, formando cuatro grupos: stent metálico tratado con aspirina, stent metálico tratado con terapia dual, stent medicado tratado con aspirina y stent medicado tratado con terapia dual. Los resultados observados (tasa de infarto agudo al miocardio y muerte de origen cardiovascular) mostraron una tendencia diferente dependiendo del tipo de stent instalado. Así, los dos grupos con stent metálico obtuvieron curvas de pendiente similar, no diferenciándose a los 24 meses ni en incidencia de infarto ni en mortalidad. Por el contrario, en los pacientes portadores de stent medicados el uso de clopidogrel en la terapia fue un indicador significativo de menor tasa de infarto o muerte a los 24 meses (3,1% vs 7,2%, p = 0,02), lo cual no hace más que confirmar que la terapia dual en pacientes portadores de stent medicados debe ser más prolongada.

De acuerdo a lo anteriormente señalado ¿Cuáles son las consecuencias de suspender la terapia antiplaquetaria?:

• En el estudio BASKET-LATE ⁸⁷ , los pacientes fueron seguidos durante un año después de la suspensión del clopidogrel. Los pacientes portadores de stent medicados presentaron una tasa de eventos cardiacos de 4,9% y los pacientes portadores de stent metálicos de tan sólo un 1,3%. Lo más preocupante de este estudio es que relacionó la ocurrencia de una trombosis intrastent con una incidencia de infarto o muerte de un 88%.

• El registro PREMIER ⁸⁸ , comprobó que 1 de cada 7 pacientes suspende la terapia con clopidogrel dentro del mes posterior a la instalación de un stent medicado. Aquellos pacientes que suspenden dicha terapia en forma prematura, presentan nueve veces mayor riesgo de morir dentro de los primeros 11 meses después del procedimiento (7,5% vs 0,7%, p < 0,0001).

PACIENTES PORTADORES DE STENT Y CIRUGÍA

Existen varios reportes de series de pacientes sometidos a una cirugía no cardiaca poco tiempo después de la instalación de un stent metálico. Kaluza ⁸⁹ , encuentra una tasa de mortalidad perioperatoria de 32% en un grupo de 25 pacientes que fueron sometidos a cirugía no cardiaca dentro de las 2 semanas posteriores a la instalación de un stent metálico. De estas muertes, el 75% fueron atribuidas a complicaciones cardiacas. Además, en esta serie, un paciente sobrevivió un infarto perioperatorio luego de ser sometido a una angioplastia de emergencia. En este mismo estudio, no hubo mortalidad perioperatoria en el grupo de pacientes que fue sometido a cirugía no cardiaca después de 2 semanas de la instalación del dispositivo.

Sharma ⁹⁰ encuentra una tasa de mortalidad de 26% en 27 pacientes sometidos a cirugía dentro de las 3 semanas posteriores a la instalación de un stent metálico, en comparación con una mortalidad de 5% en los 20 pacientes que fueron operados después de dicho período. Resultados similares encuentra Leibowitz ⁹¹ , con un 24% de mortalidad en aquéllos que fueron operados en las primeras 2 semanas después del procedimiento, comparado con un 9% en quiénes fueron operados con posterioridad a dicho plazo.

Algunos autores sugieren incluso un lapso libre de cirugía más prolongado, dados los resultados de sus observaciones. Wilson ⁹² refiere una tasa de mortalidad de 4% en pacientes sometidos a cirugía dentro de las 6 semanas de la instalación del stent, no reportando mortalidad en el grupo que fue intervenido más allá de las 6 semanas señaladas. Reddy ⁹³ en cambio refiere una mortalidad casi 6 veces mayor (25%) en el grupo operado dentro de las 6 semanas y tampoco reporta mortalidad en el grupo que esperó 6 semanas para someterse a una cirugía no cardiaca.

Es posible presumir que la interrupción de la terapia antiplaquetaria por temor a complicaciones hemorrágicas juegue algún rol en la obtención de resultados tan malos en pacientes operados durante el período más vulnerable tras un stent metálico recientemente instalado. Lamentablemente, no todos los estudios entregan información respecto al número de pacientes en que dicho tratamiento fue suspendido en el perioperatorio. Sin embargo, en aquellos trabajos que sí lo señalan, pareciera existir una estrecha relación entre esta conducta y la incidencia de complicaciones cardiacas. Por ejemplo, en el estudio de Kaluza ya citado, el 75% de los pacientes que fallecieron no recibieron terapia AP durante el perioperatorio y en el de Sharma, el 86% de los pacientes que descontinuaron el tratamiento AP fallecieron, en comparación con el 5% de aquéllos que mantuvieron la terapia.

Esta evidencia, sugiere fuertemente que un paciente portador de un stent metálico instalado en las últimas 6 semanas no debe ser intervenido quirúrgicamente a menos que dicha cirugía sea de urgencia y, en tal caso, debe ponderarse el riesgo hemorrágico de la cirugía, de manera de evitar en lo posible la suspensión de la terapia AP. Esta recomendación también se hace extensiva a los stents medicados, utilizando un plazo de al menos 1 año después del procedimiento para diferir una cirugía electiva o, en caso de urgencia, la realización de dicha cirugía tratando de mantener al menos parte de la terapia AP.

Teniendo en cuenta que la última parte de la recomendación (mantener al menos parte de la terapia AP) implica básicamente mantener al menos el tratamiento con aspirina, vale la pena citar nuevamente el metanálisis de Burger ⁴⁷ , quién en una población de 49.590 pacientes sometidos a una variedad de procedimiento quirúrgicos no cardiacos, encuentra que la continuación del tratamiento AP con aspirina eleva 1,5 veces el riesgo de complicaciones hemorrágicas, sin que dicho aumento tenga un gran impacto en la morbimortalidad. Por lo mismo, él concluye que “La aspirina debe ser suspendida en el peri-operatorio sólo si el riesgo de sangrado con su impacto en la mortalidad o secuelas, es comparable con el riesgo cardiovascular relacionado con la suspensión de la droga”.

En el caso de los pacientes que son sometidos a cirugía en los períodos vulnerables después de la instalación de un stent (4 a 6 semanas para los stent metálicos y 1 año para los stent medicados), el riesgo cardiovascular con sus consecuencias y secuelas excede con creces al riesgo de sangrado en la gran mayoría de las cirugías no cardiacas, por lo cual la aspirina no debe ser suspendida prácticamente en ninguna circunstancia.

El Committee on Standards and Practice Parameters de la American Society of Anesthesiologists (ASA), publicó en el año 2009 un reporte titulado “Practice alert for the perioperative management of patients with coronary artery stents” ⁹⁴ , donde declara su intención de informar a los anestesiólogos respecto a: 1.- El alto riesgo de infarto al miocardio y muerte de los pacientes sometidos a cirugía en el contexto de un stent recientemente implantado; 2.- La relación entre terapia antiplaquetaria perioperatoria y trombosis aguda de stent.

En dicho artículo, la ASA suscribe las recomendaciones que al respecto han publicado la American Heart Association, el American College of Cardiology, la Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, el American College of Surgeons y la American Dental Association. Estas recomendaciones abordan los siguientes escenarios:

1- Cuando la cirugía puede ser postergada:

• Los procedimientos electivos en los cuales hay un riesgo significativo de sangrado peri o postoperatorio, deben ser diferidos hasta que un adecuado curso de terapia con tienopiridinas haya sido completado. Este curso es el siguiente, de acuerdo al tipo de stent:

  • Stent metálico: mínimo 1 mes.

  • Stent medicado: mínimo 12 meses.

• Dentro de los siguientes lapsos después de la implantación de un stent, no se recomienda la realización de cirugía no cardiaca electiva, si es que ello implica suspender la terapia con tienopiridinas sola o en conjunto con aspirina.

  • Stent metálico: 4 – 6 semanas.

  • Stent medicado: 12 meses.

2- Cuando la cirugía NO puede ser postergada:

• Si la terapia con tienopiridinas debe ser interrumpida en este escenario, la terapia con aspirina debe mantenerse durante el perioperatorio, en la medida que sea posible.

• La terapia con tienopiridinas debe ser reiniciada tan pronto como sea posible.

• El uso de AP de corta acción ha sido sugerido como una forma de establecer tratamiento intermedio entre la suspensión de la terapia oral y la cirugía. Por el momento, no existe evidencia que el uso de drogas como warfarina o bloqueadores del receptor glicoproteico IIb/IIIa, reduzcan el riesgo de trombosis del stent una vez suspendida la terapia oral.

RECOMENDACIONES PARA EL MANEJO PERIOPERATORIO

La evidencia existente y aquí expuesta convierte la decisión de suspender o mantener la terapia AP en un dilema más complejo que lo que era la conducta clínica habitual hace algunos años: suspenderla a todo evento para disminuir el riesgo de sangrado quirúrgico. La conducta actual es complicada y multidisciplinaria, comprometiendo la opinión del cardiólogo, del anestesiólogo y del cirujano, quiénes deben confrontar los riesgos trombóticos versus los riesgos hemorrágicos, para optar por la alternativa que asegure un mejor resultado final.

La literatura señala tres factores que pueden ayudar a categorizar al paciente en un diagrama de alto, medio o bajo riesgo trombótico y hemorrágico (Tabla 4), de manera de tomar la decisión según la categoría en que se ubica el paciente ⁹⁵ – ⁹⁹ :

Tabla 4 Esquema de manejo de paciente en tratamiento antiagregante plaquetario que requiere cirugía (Modificado de esquema publicado por Chassot ⁹⁸ )

• Factores relacionados con el procedimiento quirúrgico: que dan cuenta de riesgo alto de sangrado o de la realización de procedimientos en cámaras cerradas del cuerpo (neurocirugía intracraneana o espinal, cirugía urológica, cirugía de aorta abdominal, cirugía de cámara posterior del ojo).

• Factores relacionados con el paciente: diabetes mellitus, insuficiencia renal, fracción de eyección baja.

• Factores relacionados con el stent: tipo de stent (metálico o medicado), tiempo de implantación, número de stents implantados, localización y longitud.

CONCLUSIONES

El escenario quirúrgico en el contexto de un paciente recibiendo terapia AP, especialmente en el caso de prevención secundaria, no debe ser simplificado al criterio único de suspender a todo evento dicha terapia para reducir el riesgo hemorrágico.

La población de pacientes que se enfrenta en esta situación es habitualmente de alto riesgo y, por lo mismo, la decisión final de suspender o mantener dicha terapia debe tomar en cuenta todos aquellos aspectos que inciden sobre el resultado final expresado en morbimortalidad.

Lamentablemente durante años, los anestesiólogos nos hemos esmerado en convencer a los cirujanos de la conveniencia de suspender dicha terapia varios días antes de la realización de la cirugía, teniendo la misma estrecha visión del problema. Es por esta razón que ahora nos será mucho más difícil convencerlos de que hemos estado equivocados y que dicha conducta clínica no siempre es la correcta.

El enfoque perioperatorio de los pacientes bajo terapia AP, debe ser multidisciplinario, incluyendo al menos la opinión del cirujano, del cardiólogo y del anestesiólogo (eventualmente también la del neurólogo), quienes tomando en cuenta factores relacionados con el tipo de paciente, el tipo de cirugía y la indicación de dicha terapia, deben concordar la alternativa más segura.

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