Sevofluorano reduce el tiempo de acción (onset-time) del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio tras dosis de intubación

Javier Orozco M. ¹ , Nuria Domínguez S. ¹ , Gloria Veiga R. ¹ , Estefanía Villanueva D. ¹ , Ester López L. ¹ y José Antonio Álvarez G. ²

Rev Chil Anest Vol. 39 Núm. 4 pp. 274-279|doi:
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Resumen

Está ampliamente demostrado el efecto de los anestésicos inhalatorios sobre el bloqueo neuromuscular durante el mantenimiento de la anestesia. El principal objetivo de este estudio es evaluar el efecto del sevofluorano sobre el tiempo de acción (onset time) del rocuronio comparándolo con el obtenido con anestesia intravenosa. Estudio prospectivo, aleatorizado, 24 pacientes adultos ASA I-II, edad 18-69 años, programados para cirugía electiva. Se indujo la anestesia con propofol 2 mg.kg-1 y remifentanilo 0,3 µg.kg-1.min-1, distribuyéndose en dos grupos según mantenimiento anestésico: grupo I sevofluorano (1-3%, CAM 0,8-1,2), grupo II propofol (TIVA 4-8 mg.kg-1.h-1), ambos titulados para obtener valores BIS entre 40 y 60. Después de al menos 8 minutos desde la inducción anestésica, se administró rocuronio 0,6 mg.kg-1. La monitorización neuromuscular se realizó mediante aceleromiografía en el aductor pollicis. El tiempo de acción fue la variable principal. Otras variables secundarias medidas fueron el tiempo desde la inducción anestésica hasta la administración de rocuronio, el bloqueo máximo y las condiciones de intubación. No se hallaron diferencias entre grupos en las características del paciente. El tiempo de acción fue más corto en el grupo sevofluorano (93 ± 37 seg) que en el grupo propofol (133 ± 48 seg) (p < 0,05). No hubieron diferencias significativas en el tiempo desde la inducción hasta la administración de rocuronio entre el grupo sevofluorano y propofol (13 ± 5 y 10 ± 3 minutos respectivamente) o en las condiciones de intubación, que fueron excelentes en todos los casos excepto en uno. Conclusiones: Sevofluorano disminuye significativamente el tiempo de acción del rocuronio comparado con propofol.

Summary

It is widely demonstrated the effect of inhalatory anesthetics on muscular blockade during anaesthesia maintenance. The main objective of this study is to evaluate the effect of sevoflurane above the onset time o f rocuronium comparing it with an intravenous anaesthesia with propofol. Twenty-four ASA I-III adult patients, 18 to 69 years, undergoing elective general surgery were recruited into this prospective, randomized study. Induction of anesthesia with propofol 2 mg.kg-1 and remifentanil 0,3 µg.kg-1.min-1 i.e. patients were allocated into two groups according to anesthetics maintenance: group 1 sevoflurane (1-3%, MAC 0,8-1,2) and group 2 propofol (TIVA 4-8 mg.kg-1.h-1), both titrated to obtain target BIS values between 40 and 60. After at least 8 minutes from the anesthetic induction, the patients received rocuronium 0,6 mg.kg-1. Neuromuscular monitoring was performed using acceleromyography on the adductor pollicis. Onset time was the primary outcome measured. Other secondary outcomes measured were time from anesthetic induction to rocuronium induction, maximum blockade and intubation conditions. There were no differences between the two groups in terms of patient´s characteristic. The mean onset time was shorter in the sevoflurane group (93 ± 37 sec) than in the propofol group (133 ± 48 sec), (p < 0 ,05 ). There were no significant differences in time from sevoflurane or propofol induction to rocuronium doce (13 ± 5 and 10 ± 3 minutes respectively) or in intubation conditions, that were excellent in all the cases except one. Conclusions: Sevoflurane decreases the onset time of rocuronium compared to propofol.

Key words: Pharmacodynamics, neuromuscular blockade, drug interactions, sevofluorane, rocuronium.

Introducción

El efecto potenciador sobre el bloqueo neuromuscular de algunos anestésicos inhalatorios, como el sevofluorano o desfluorano, durante el mantenimiento anestésico está ampliamente demostrado ¹ . Asimismo, la duración clínic a del efecto tras una dosis de bloqueadores neuromusculares (BNM) está aumentada si el mantenimiento se realiza con anestésicos inhalatorios como el sevofluorano ² . Por todo ello, para alcanzar una profundidad de relajación musc ular determinada se requiere una tasa de perfusión continua de BNM más baja si se utiliza sevofluorano ³ . Por lo tanto, la interacción entre algunos anestésicos inhalatorios y los BNM puede tener implicaciones clínicas important es en la práctica diaria del anestesiólogo. Sin embargo, la influencia de la anestesia inhalatoria sobre el tiempo de acción ( onset time) de los BNM ha sido menos estudiada.

De todos los BNM no despolarizantes (BNM ND), el rocuronio es el que tiene un tiempo de acción más corto ^{4 , 5} . Esto le convierte en la única alternativa válida a la succinilcolina en las intubaciones de secuencia rápida, puesto que a dosis de 1-1,2 mg.kg ^-1 , ha demostrado proporcionar condiciones de intubación semejantes a las de ésta ⁶ , sin tener sus numerosas contraindicaciones y presentando una mayor estabilidad hemodinámica ⁷ . El sevofluorano podría reducir aún más el tiempo de acción del rocuronio, lo que podría ser beneficioso en algunas situaciones. En nuestro conocimiento casi no existe bibliografía que estudie dicha interacción en adultos.

Este estudio se ha diseñado para valorar el efecto del sevofluorano sobre el tiempo de acción del rocuronio tras una dosis estándar de intubación, comparándolo con el obtenido con una técnica intravenosa con propofol. Como variables secundarias se valoraron las condiciones de intubación a los dos minutos de la inducción y el bloqueo máximo alcanzado.

Material y Métodos

Estudio comparativo, prospectivo, aleatorio, aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) de nuestro Hospital. Se incluyeron 24 pacientes ASA I-III, con una edad comprendida entre 18 y 69 años, programados para cirugía electiva que precisaran anestesia general. Se siguieron las recomendaciones de la Revisión de Estocolmo de 2007 sobre Buena Práctica Clínica en estudios farmacodinámicos con BNM ⁸ y las recomendaciones del grupo de expertos de la SEDAR ⁹ . Los criterios de exclusión fueron: antecedentes o criterios clínicos de ventilación y/o intubación difícil, enfermedad respiratoria moderada-severa, enfermedad neuromuscular o tratamiento con fármacos que pudieran interactuar con los BNM. Aquéllos que aceptaron su inclusión, firmaron un consentimiento informado específico para este estudio, aparte del consentimiento informado normalizado de anestesia.

Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos según el mantenimiento anestésico: el grupo I con sevofluorano (n = 13) y el grupo II con propofol (n = 11). Todos los pacientes fueron premedicados con midazolam IV, 0,05 mg.kg^-1. Previa monitorización de SatO₂, ECG, PANI (en el miembro superior derecho), BIS y pre-oxigenación durante 3 minutos, la anestesia se indujo con propofol 2 mg.kg^-1 y remifentanilo 0,3 µg.kg^-1.min^-1. Se inició mantenimiento anestésico con sevofluorano 1-3% (CAM 0,8-1,2) en el grupo I, y con propofol TIVA 4-8 mg.kg^-1.h^-1 en el grupo II, para mantener un valor de BIS comprendido entre 40 y 60. En ambos grupos se continuó con remifentanilo 0,1-0,3 µg.kg^-1.min^-1. Tras comprobar que se podía ventilar con mascarilla facial de forma manual sin dificultad, se comenzó ciclado automático con un volumen corriente y frecuencia adecuados al peso y edad del paciente (Primus® Drager Medical) con mezcla de gases O₂/Aire, comprobando que se obtenía una curva de CO₂ espirado adecuado.

La función neuromuscular se monitorizó mediante aceleromiografía (TOF-Watch SX® MSD). Se colocó el brazo izquierdo con un ángulo de 90º respecto al eje longitudinal del cuerpo. Los electrodos, previa limpieza de la piel con pasta conductora, se situaron en la trayectoria del nervio cubital, colocándose el acelerómetro en la superficie volar del dedo pulgar y el termistor de temperatura en la eminencia tenar. Mediante medios físicos se mantuvo la temperatura periférica por encima de 32º C. Tras la inducción anestésica, y una vez alcanzados valores de BIS (BIS® Aspect Medical System) menores de 70, se inició el periodo de estabilización (estimulación tetánica 50 Hz durante 5 segundos) seguida de TOF supramaximales durante al menos 3 minutos (período de calibración) ⁹ . La estimulación TOF se repitió las veces necesarias hasta alcanzar valores de calibración óptimos, registrándose los datos “in silico” en un PC por medio de un software específico (TOF-Watch SX Monitor Vs 2.2. Organon ltd. Irlanda). Una vez estabilizado el registro aceleromiográfico se administró rocuronio 0,6 mg.kg^-1, intubando al paciente tras un tiempo establecido de dos minutos.

Se midió el tiempo que transcurrió desde la administración de la dosis de rocuronio hasta alcanzar el bloqueo máximo (onset time o tiempo de acción), variable principal del estudio. Como variables secundarias se midieron el tiempo que tarda en aparecer un descenso de al menos el 10% respecto al valor de calibración de la primera respuesta (T1) del TOF (lag time), el tiempo en el que T1 es menor del 20%, el tiempo transcurrido desde el inicio de la inducción hasta la administración de la dosis de intubación de rocuronio, y el bloqueo máximo (descenso máximo alcanzado en el T1). También se calcularon las condiciones de intubación a los dos minutos mediante los criterios de Goldberg y cols ¹⁰ , cuya escala consta de 4 grados:

• Excelente: mandíbula relajada, cuerdas vocales separadas e inmóviles, sin movimientos diafragmáticos.

• Buena: mandíbula relajada, cuerdas vocales separadas e inmóviles, con algunos movimientos diafragmáticos.

• Pobre: mandíbula relajada, cuerdas vocales móviles, y movimientos diafragmáticos importantes.

• Imposible: mandíbula no relajada e intubación imposible.

El desarrollo del presente estudio concluyó una vez que el paciente estuvo intubado y se alcanzó el bloqueo máximo en el registro aceleromiográfico.

Para el cálculo del tamaño de la muestra necesaria se utilizó MedCalc Software® 8.0 (Mariakerke, Bélgica), estimando una diferencia máxima previsible entre grupos de 30 segundos, error de probabilidad tipo I, ( = 0,05), error de probabilidad tipo II ( = 0,10) y una potencia del 90% (1-), con desviación estándar máxima de 27 segundos, obteniéndose como resultado una muestra de al menos 22 pacientes.

Los datos se trataron con el paquete estadístico SPSS 17® (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Se utilizó el test de Levene para comprobar la homogeneidad de las varianzas. Para comparar las medias de ambos grupos se utilizó la t de Student para muestras independientes en el caso de que las varianzas fuesen iguales, y la prueba U Mann-Whitney en el caso de que fuesen diferentes. También se utilizó el ANOVA o el test de Kruskall-Wallis en los casos indicados. Los datos se expresan como media y desviación estándar, considerándose significativos valores de p < 0,05 (intervalo de confianza del 95%).

Resultados

No existieron diferencias significativas entre ambos grupos en cuanto a sexo, edad, IMC y ASA (Tabla 1). El tiempo desde el inicio de la inducción hasta que se administró la dosis de rocuronio fue de 13 ± 5,4 minutos en el grupo sevofluorano, y de 10 ± 3,8 minutos en el grupo propofol, no existiendo diferencias significativas entre ambos grupos. Durante este periodo de tiempo en ninguno de ellos existió dificultad para la ventilación con mascarilla facial, y los problemas de adaptación a la ventilación mecánica fueron mínimos. No se encontraron diferencias significativas en el instante en el que se administró la dosis de rocuronio en cuanto a valores de BIS, presión arterial media ni temperatura (temperatura media de 35,1 ± 1,1 ºC en el grupo sevofluorano y 35,3 ± 0,8 ºC en el grupo propofol, siendo superior a 32º en todos los casos). En el grupo I la CAM ajustada a edad fue de 1,03 ± 0,11 y en el grupo II la velocidad de infusión de propofol fue de 6,52 ± 0,81 mg.kg^-1.h^-1 en dicho momento.

Tabla 1 Características demográficas del grupo estudiado. Datos expresados como media (desviación estándar)

El tiempo que transcurrió desde que se administró la dosis de rocuronio hasta que se alcanzó el bloqueo máximo fue de 93 ± 37 segundos en el grupo sevofluorano y de 133 ± 48 segundos en el grupo propofol, siendo la diferencia de 40 segundos entre ambos grupos significativa (p < 0,05). El lag time (T1 < 90%) fue de 35 ± 15 segundos en el grupo sevofluorano versus 45 ± 17 segundos en el grupo propofol, sin diferencia significativa. En el grupo sevofluorano se alcanzó un bloqueo menor del 20% del T1 a los 69 ± 17 segundos, mientras que en el grupo propofol se necesitaron 91 ± 29 segundos para obtener dicho valor (p < 0,05), (Tabla 2), siendo el bloqueo máximo alcanzado similar en ambos grupos: 98 ± 1% sevofluorano y 97 ± 1% en el grupo propofol.

Tabla 2 Variables farmacodinámicas registradas. Datos expresados como media (desviación estándar)

Las condiciones de intubación a los 2 minutos se consideraron excelentes en todos los casos, excepto en uno del grupo propofol en el que fueron buenas (Figura 1).

Figura 1 Condiciones de intubación.

En cumplimiento con una de las cláusulas del consentimiento informado específico, en el cual se exponía la posibilidad de cambiar el mantenimiento anestésico si el anestesiólogo responsable lo consideraba adecuado, un caso asignado previamente al grupo propofol fue sustituido por mantenimiento con sevofluorano.

Discusión

La diferencia de 40 segundos entre ambos grupos demuestra que el sevofluorano reduce drásticamente el tiempo de acción del rocuronio tras una dosis de inducción (0,6 mg.kg^-1). Hay que señalar que la diferencia en el tiempo transcurrido desde la inducción anestésica hasta la administración del BNM entre los grupos sevofluorano y propofol (13 ± 5 vs 10 ± 3 min respectivamente), aun no siendo significativa, podría influir en los resultados obtenidos por existir un mayor tiempo de interacción en el grupo sevofluorano. Al ser un estudio de 24 pacientes, la dificultad para lograr una calibración de la TNM válida en algunos de ellos explica dicha diferencia. Tampoco existieron diferencias significativas en cuanto a edad y ASA, pero no se puede descartar que el aumento de riesgo anestésico según ASA y, sobre todo, la edad 10 años superior en el grupo propofol pueda tener alguna repercusión en los resultados obtenidos, ya que un aumento de edad puede prolongar el tiempo de acción.

Nuestros resultados coinciden con los obtenidos por Eikermann y cols ¹¹ en niños, que señalaban una disminución del tiempo de acción de 120 segundos entre el grupo sevofluorano y el grupo propofol. En dicho estudio se utilizaron dosis bajas de rocuronio para la intubación (0,3 mg.kg^-1), lo que podría explicar la mayor reducción del onset time entre grupos con respecto a nuestro estudio. Sin embargo, en el estudio de Lowry y cols ² , que fue realizado en adultos con la dosis estándar de intubación del rocuronio, no se hallaron diferencias significativas en el onset time entre los grupos.

Llama la atención que usando una metodología muy similar a la nuestra existan diferencias tan importantes con nuestros resultados (onset time de 93 vs 57 seg. en el grupo sevofluorano y 133 vs 61 seg en el grupo propofol). En ese estudio la CAM de sevofluorano fue superior a la nuestra (1,5 vs 1,03), y además se utilizó N₂O, lo que podría explicar esa diferencia, pero en el caso del propofol, aunque mantuviesen al paciente con una velocidad de infusión superior a la nuestra, no parece probable que explique la diferencia de más de un minuto. En otros estudios ^{12 , 13} del departamento de anestesia de la Universidad de Queen’s (Belfast), el tiempo de acción del rocuronio también es de aproximadamente un minuto, mientras distintos autores ^{14 –18} obtienen valores similares a los nuestros. Incluso en la ficha técnica del bromuro de rocuronio ¹⁹ el tiempo de acción es de 108 segundos. Todos los estudios siguen protocolos de calibración y monitorización muy parecidos, aunque sí varía el método de registro de la monitorización, posible aunque poco probable origen de las diferencias en los resultados. De todas formas, las importantes diferencias entre el estudio de Lowry y los demás autores nos permite poner en duda dichos resultados, y por lo tanto, sus conclusiones. No existe, en nuestro conocimiento, más bibliografía acerca de la relación del sevofluorano con el onset time del rocuronio, aunque existen estudios con otros relajantes neuromusculares, como el mivacurio ²⁰ y vecuronio ²¹ , en los que también se ha observado una reducción del onset time. Por lo tanto, parece que los anestésicos inhalatorios reducen el tiempo de acción de todos los relajantes neuromusculares.

En estudios experimentales Akk y cols ²² han comprobado la importante acción de los anestésicos halogenados sobre los receptores nicotínicos del SNC, inhibiendo la activación del receptor ante el estímulo de la acetilcolina. Los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular son menos sensibles a la acción de los anestésicos halogenados, pero a concentraciones clínicas son capaces de reducir un 10% la máxima corriente que puede pasar a través del canal del receptor. Este efecto explica la acción relajante muscular propia de los anestésicos inhalatorios, aunque no es suficiente para producir una relajación muscular importante. En la práctica clínica, es mucho más importante el efecto coadyuvante con los BNM, puesto que aumenta la potencia, prolonga la duración del efecto y, como demuestra este estudio, reduce el tiempo de acción. El tiempo necesario para que el sevofluorano y otros halogenados realicen su acción sobre los receptores nicotínicos periféricos es mayor que el necesario para producir la acción anestésica que ejerce sobre el SNC. Aparte de la menor sensibilidad de los receptores nicotínicos periféricos a los anestésicos halogenados, hay además una menor captación del anestésico volátil por el músculo con respecto a la del cerebro. Por este motivo, en nuestro estudio, esperamos un mínimo de 8 minutos de mantenimiento anestésico (13 min de media en el grupo sevofluorano vs 10 min en el grupo propofol) hasta administrar el BNM, demostrándose que es suficiente tiempo para que el sevofluorano actúe sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular.

Según los resultados obtenidos en nuestro estudio, el sevofluorano reduce en 22 segundos el tiempo que necesita el rocuronio en alcanzar una respuesta del T1 menor del 20%. Este valor es importante, puesto que un bloqueo del 80% es, habitualmente, suficiente para que existan unas excelentes condiciones de intubación ²³ . Puede que incluso con grados menores de bloqueo se consigan unas condiciones adecuadas para intubar. Esto se debe a que el bloqueo neuromuscular se instaura mucho antes en las cuerdas vocales que en el aductor del pulgar, que es dónde se monitoriza de forma más habitual la función neuromuscular ²⁴ .

Una de las características más importantes del rocuronio es que tiene un período de acción inicialmente rápido, seguido por una etapa final más lenta como ha demostrado Steinberg ²⁵ , es decir, alcanza un bloqueo del 80% con una mayor velocidad de acción que la que alcanza a partir de ese momento. En nuestro estudio se puede observar este hecho en ambos grupos, comprobándose que el sevofluorano aumenta la velocidad de acción del rocuronio. Con respecto al lag time (tiempo que tarda en registrarse el inicio del efecto del BNM), la diferencia entre ambos grupos no es significativa, probablemente porque sea necesaria una muestra mayor.

Referente a las condiciones de intubación a los dos minutos de administrar el BNM, nuestros resultados indican que el rocuronio proporciona condiciones excelentes en todos los casos excepto en uno, en el que se observaron leves movimientos diafragmáticos tras la intubación. En posteriores estudios, una vez demostrado el efecto del sevofluorano sobre el tiempo de acción del rocuronio, se podrían investigar las condiciones de intubación obtenidas con un intervalo de tiempo menor a dos minutos desde su administración.

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