Vasopresores en resucitación cardiopulmonar: la controversia continúa

Juan Javier Bolaños-Vergaray ¹ , María Bové Álvarez ² , Nur Abdulkader Al-Mahmoud ¹ , Christian Javier Bravo Obadía ¹ , María Lema Tomé ¹

Reve Chil Anest Vol. 44 Número 2 pp. 121-130|https://doi.org/10.25237/revchilanestv44n02.02|
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Introducción

A pesar de los avances en resucitación cardiopulmonar (RCP), el paro cardiorrespiratorio (PCR) es una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En USA y Canadá ¹ aproximadamente 350.000 personas al año (de las cuales la mitad ocurren en el hospital), sufren un PCR y reciben RCP (este dato no incluye los PCR que no han recibido RCP). En Europa la incidencia anual de PCR fuera del hospital es de 38 por 100.000 habitantes ² . La supervivencia al alta hospitalaria de PCR acontecidas fuera del hospital varía de 10,7% en Europa versus 8,4% en Norteamérica para todos los ritmos, y se incrementa si presenta fibrilación ventricular (FV) al 21,2% y 22%, respectivamente ³ .

El principal determinante de la supervivencia y pronóstico neurológico es el ritmo cardiaco inicial del paciente. Generalmente es la FV en 25-30% de casos, pero si se capta el ritmo cardiaco de manera precoz la FV aumenta a 59-65%. Muchos de los que presentan FV o taquicardia ventricular (TV) al momento de la PCR acaban derivando en asistolia debido a la demora en su atención ³ .

A nivel hospitalario, la incidencia de PCR es de 1-5 casos por 1.000 pacientes hospitalizados ⁴ . La mayor incidencia se correlaciona con el universo de pacientes enfermos en dicho ámbito, siendo la supervivencia al alta de 17,6% para todos los ritmos. Esta mejora en la supervivencia se entiende por la rápida disponibilidad de medios para RCP ⁴ .

Aproximadamente 25% de los pacientes que sobreviven a un PCR fuera del hospital necesitan tratamiento farmacológico para el retorno a la circulación espontánea (RCE) ⁵ . El uso de vasopresores durante la RCP tiene como objetivo fundamental favorecer el RCE por medio de un aumento de la vasoconstricción que asegure una adecuada perfusión coronaria y cerebral. La liberación insuficiente de sustancias adrenérgicas durante la PCR es otra razón que justifica su uso. Los objetivos de la presente revisión son conocer la fisiopatología de PCR, la evidencia experimental y clínica de los vasopresores durante la RCP, las diferencias entre estudios experimentales y clínicos, entre distintos ensayos clínicos y conocer las propiedades de un vasopresor ideal.

Fisiopatología de la PCR

La supervivencia del PCR depende de una secuencia organizada de maniobras terapéuticas, teniendo en cuenta principalmente el tiempo que trascurre desde el inicio del PCR al comienzo de la RCP. En tal sentido, el modelo sobre la secuencia temporal de fases de la resucitación (eléctrica, circulatoria y metabólica), basado en los cambios fisiológicos durante la misma, guarda relación con la prioridad que cada «cambio» tiene con respecto a la aplicación de las maniobras de RCP ⁶ .

Fase eléctrica

Durante los 4 primeros minutos de la RCP las células miocárdicas están llenas de ATP lo cual hace que en esta fase la desfibrilación sea la maniobra más efectiva ⁷ . La caída progresiva de la supervivencia a corto y largo plazo se correlaciona con el tiempo que demora el uso de la desfibrilación y se corrobora con dos hechos clínicos ^{6 ,7} . El primero es la elevada supervivencia (hasta 95%) por el uso de desfibriladores automáticos implantables durante los primeros 15-20 segundos del inicio de TV/FV. El segundo es la disminución de la supervivencia del 10% por cada minuto que pasa antes del uso de la desfibrilación. Estudios clínicos con uso de desfibriladores automáticos externos en manos expertas presentaron una supervivencia mayor del 50% con un tiempo promedio de desfibrilación de 5,5 min ⁸ .

Fase circulatoria

El beneficio de la desfibrilación después de los primeros 4 min disminuye por la depleción de ATP en los miocitos cardiacos que a su vez reduce la contracción efectiva del miocardio luego de la desfibrilación. Basados en este hecho, se efectuó 90 segundos de RCP en humanos antes de la desfibrilación ⁹ sin considerar el tiempo de arribo del personal de RCP. Se encontró un aumento de supervivencia cuando la RCP se realizaba antes de la desfibrilación. Un ensayo clínico ¹⁰ de 200 pacientes con FV fuera del hospital los dividió en dos grupos, uno recibió RCP antes de la desfibrilación y un grupo control manejo estándar con desfibrilación inicial. La supervivencia fue del 22% y de 15% respectivamente. Si el tiempo de respuesta era menor de 5 min, no se encontraron diferencias significativas de supervivencia, pero hubo una tendencia a favor del grupo control (29% versus 23%).

Fase metabólica

Un PCR que dura más de 10 min disminuye drásticamente la efectividad de la RCP y la desfibrilación. La adrenalina incrementa el flujo cerebral y miocárdico, sin embargo, altas dosis disminuyen el flujo renal e intestinal con el consiguiente daño en dichos órganos. Esta es la fase que plantea la mayor cantidad de interrogantes. No obstante, la hipotermia es la mayor innovación para su comprensión. Si la superficie corporal se mantenía a 32-34ºC durante 24-48 h se demostró un aumento en la supervivencia a largo plazo con resultados estadísticamente significativos (1 paciente sobrevivía por cada 7 sometidos a hipotermia) ¹¹ . Se desconoce cuál es la clave de los efectos metabólicos para el daño isquémico generalizado, si son toxinas producidas que pueden ser antagonizadas o los mecanismos que podrían utilizarse para tolerar la isquemia además de la hipotermia ¹² .

Lesión por reperfusión

La reperfusión precoz ¹³ fue el tratamiento de la isquemia hasta que se descubrió que producía daño conjunta e independientemente de la isquemia. La lesión por reperfusión es la disfunción miocárdica, vascular, metabólica o electrofisiológica luego de restaurar el flujo sanguíneo en un tejido isquémico. Sus manifestaciones incluyen arritmias de reperfusión, daño endotelial, enlentecimiento miocardio, necrosis, daño por radicales libres, hemorragia y respuesta inflamatoria sistémica. Se plantea que podría ser la cuarta fase del modelo de 3 fases de el PCR.

Adrenalina

Durante la RCP se recomienda la administración de 1 miligramo (mg) de adrenalina ^{1 ,2} , independientemente del ritmo de PCR, cada 3-5 min hasta conseguir la RCE.

Efectos fisiológicos

Los efectos benéficos en RCP son esencialmente α adrenérgicos por la vasoconstricción sistémica, lo cual aumenta la presión de perfusión cerebral (PPC) y coronaria (PPCo) ¹⁴ . La PPCo es el mayor determinante de flujo coronario y se define como la diferencia entre la presión aórtica y la presión de la aurícula derecha durante la fase de relajación. Si la RCP no es capaz de generar una PPC₀ superior a 15-20 mm Hg (reflejado en una mejora del CO₂ espirado) resulta improbable el RCE ¹⁵ . Los efectos β inotropo y cronotropo positivos desencadenan efectos nocivos como aumentar el consumo de oxígeno miocárdico, arritmias ventriculares (sobre todo si el tejido cardíaco está acidótico), hipoxemia transitoria, fallo cardíaco y disfunción miocárdica post RCP ¹⁶ . A pesar de los efectos β, la mejora a corto plazo de la supervivencia es el mayor argumento para continuar su utilización.

Adrenalina en estudios experimentales

Los modelos animales han corroborado los efectos dañinos β y estudios recientes han reportado una disminución del flujo micro circulatorio cerebral ¹⁷ post RCE con adrenalina. Esta hipoperfusión es atribuible al efecto α 1, que disminuye la microcirculación de los órganos vitales a nivel celular, reduce la concentración de oxígeno cerebral con un aumento de pCO₂ (presión parcial de CO₂) y un mínimo aumento del flujo carotídeo. Estudios experimentales en los que se ha mejorado la hipoperfusión microvascular, ocasionada por la adrenalina, mediante el uso de nitroprusiato o nitroglicerina sugieren que en un futuro la investigación podría estar dirigida a mejorar el flujo sanguíneo microvascular en lugar de maximizar la presión en las grandes arterias.

Adrenalina datos clínicos

• Adrenalina versus placebo

• Incremento RCE

Una revisión ¹⁸ evaluó 1.203 pacientes con PCR por FV que recibieron o no adrenalina. Se obtuvo una alta tasa de RCE y de supervivencia al ingreso hospitalario en los que se utilizó adrenalina después del tercer intento de desfibrilación sin encontrar beneficio en la supervivencia al alta hospitalaria. En Australia un estudio doble ciego aleatorizado comparó adrenalina con placebo en PCR fuera del hospital. La adrenalina también incrementó el RCE, pero sin diferencias significativas al alta hospitalaria. Uno de los principales sesgos de este estudio es el tamaño muestral, porque se planteó incluir 5.000 pacientes de 5 servicios de ambulancia, pero 4 decidieron no participar, por lo que finalmente se incluyeron 273 pacientes en el grupo de la adrenalina y 262 del grupo placebo lo cual disminuyó la potencia del estudio ²⁰ .

En Oslo ²¹ se realizó un ensayo retrospectivo aleatorizado con dos grupos en PCR fuera del hospital: canalización intravenosa (IV) y administración farmacológica durante la RCP versus no canalización IV o administración de fármacos hasta el RCE. Incluyeron 851 pacientes (418 IV y 433 no IV). Se encontró un retorno del pulso (40% en IV y 25% no IV) y mayor ingreso a cuidados intensivos (30% en IV y 20% no IV), pero sin diferencias en recuperación neurológica, supervivencia al año o al alta hospitalaria. Las mejoras en RCE e ingreso hospitalario ocurrieron en ritmos iniciales no desfibrilables, sin diferencias encontradas para los ritmos inicialmente desfibrilables. Dicho ascenso de ingresos hospitalarios podría relacionarse con un manejo potencialmente mejor y un aumento en la supervivencia a largo plazo. Sin embargo, gran parte de estos pacientes muere, además de la carga asistencial y el incremento del uso de recursos en las unidades de cuidados intensivos. El mayor aporte de este estudio fue la hipotermia post RCP. Un análisis post hoc ²² del estudio de Oslo comparó los resultados entre los pacientes que recibieron (n = 367) o no (n = 481) adrenalina. El grupo adrenalina presentó una mejora de supervivencia a corto plazo con disminución de supervivencia al alta o al año del episodio y un mal pronóstico neurológico.

Otro estudio ²³ comparó el antes versus el después del inicio del uso de adrenalina y encontró un aumento de RCE (14,6 y 10,9% respectivamente), sin diferencias de supervivencia al alta hospitalaria.

Actualmente, la base de datos más grande sobre el uso de adrenalina en RCP, es el estudio observacional de Japón con 417.188 pacientes. Los objetivos eran medir RCE antes de llegar al hospital, supervivencia al mes, supervivencia con buena o moderada función cerebral y la supervivencia según la discapacidad neurológica. Concluyeron que la adrenalina está asociada con disminución de la supervivencia y mal pronóstico neurológico un mes después del evento, a pesar del beneficio a corto plazo determinado por el incremento de RCE antes del ingreso hospitalario ²⁴ .

Los estudios anteriormente citados tienen en común el incremento de RCE, pero a pesar de ello no presentan una mejoría en la supervivencia al alta o pronóstico neurológico. Estos resultados plantean nuevamente el debate del beneficio de la adrenalina en RCP, sin embargo, la comunidad científica se ha mostrado reticente a modificar su indicación por la dificultad que conlleva realizar un ensayo clínico aleatorizado doble ciego durante una situación vital además de incrementar la investigación de nuevos fármacos.

• Sin incremento RCE

Uno de los pocos estudios que no encontró diferencias en RCE, supervivencia al ingreso o al alta hospitalaria; fue el realizado en Singapur ¹⁹ , que analizó la supervivencia de 1.206 pacientes antes y después de inicio del uso de la adrenalina en PCR fuera del hospital.

• Dosis bajas versus altas de adrenalina

La dosis estándar de 1 mg utilizada en los algoritmos de RCP proviene de estudios realizados en perros. Por ello se han realizado estudios en búsqueda de la dosis “ideal” en humanos. Se han comparado dosis bajas (bolos de 1 mg con 4 mg de dosis máxima) y dosis altas (5, 10 y 15 mg en dosis sucesivas, 30 mg como máximo) ²⁵ , 4 mg ²⁶ ó 15 mg ²⁷ como dosis total y más de 15 mg ²⁸ como dosis total. Ninguno demostró una mejora de supervivencia al ingreso, al alta hospitalaria y pronóstico neurológico por lo que la evidencia científica continúa a favor de la dosis estándar ²⁹ . Un meta análisis ³⁰ comparó dosis estándar y dosis altas (5-15 mg) y demostró mejoría de RCE con dosis altas sin aumento de supervivencia a largo plazo en ninguno de los grupos. Resulta interesante saber que los diversos estudios que tenían como objetivo determinar la dosis “ideal” de adrenalina en humanos son de hace más de 15 años, lo cual corrobora la duda científica acerca de la real utilidad de esta droga en RCP. En tal sentido, la recomendación de la adrenalina como fármaco de elección para la RCP durante más de 40 años, no se sustenta en evidencia científica que haya comprobado una mejora en la supervivencia a largo plazo.

Vasopresina

Durante la RCP se recomienda la administración de 40 unidades internacionales (UI) de vasopresina ^{1 ,2} , independientemente del ritmo de PCR, como reemplazo a la primera o segunda dosis de adrenalina.

Efectos fisiológicos

Los niveles altos de vasopresina de los pacientes que sobrevivían a una PCR, fue clave para plantearse su uso en RCP. Sus ventajas son la mejora del flujo sanguíneo cerebral y coronario, ausencia de efectos secundarios β coronarios, efecto vasoconstrictor mantenido durante la hipoxia, tiempo de vida mayor (10-20 min), no afectación de sus receptores por la acidosis y menor riesgo de disfunción miocárdica post RCP ³¹ . A dosis altas no produce agregación plaquetaria en comparación de la adrenalina. Sin embargo, se desconoce sus efectos procoagulantes durante la PCR ¹⁵ , porque induce actividad coagulante en individuos sanos, hemofílicos, con enfermedad renal, hepática y después de cirugía cardiaca. Uno de sus principales efectos deletéreos es la vasoconstricción continua que  puede originar un aumento en la resistencia sistémica en el período post RCP ¹⁵ .

Vasopresina estudios experimentales

Comparado con adrenalina ha logrado aumentar la supervivencia con una mejoría neurológica ³² . Otro estudio de vasopresina versus vasopresina-adrenalina, demostró mejoría del flujo sanguíneo cerebral durante la RCP ³³ . La combinación vasopresina-adrenalina versus adrenalina incrementó la presión diastólica aórtica, PPCo y la RCE ³⁴ .

Vasopresina datos clínicos

• Vasopresina (sola o en combinación con adrenalina) versus adrenalina

A diferencia de los estudios experimentales, los ensayos clínicos no han demostrado un beneficio con respecto a la adrenalina. Una de las razones que se plantean es que los receptores en cerdos (lisina vasopresina) y en humanos (arginina vasopresina) son diferentes, lo cual determinaría respuestas hemodinámicas diferentes.

• Incremento RCE

Un estudio prospectivo ³⁹ de 109 pacientes, comparó la administración de 40 UI de vasopresina seguido de 3 dosis de 1 mg de adrenalina versus 40 UI de vasopresina versus un grupo retrospectivo control con 3 dosis de adrenalina en pacientes con FV/TV sin pulso. La mejora en RCE y supervivencia a las 24 h del grupo donde se utilizó vasopresina no se correlacionó con un aumento significativo en la supervivencia al alta hospitalaria y pronóstico neurológico entre los grupos. Como se puede apreciar, el incremento inicial del RCE no aseguró la mejoría en otros parámetros importantes a la hora de valorar la RCP.

• Sin incremento RCE

En Canadá ³⁵ se comparó vasopresina versus adrenalina en 200 pacientes en PCR hospitalaria y no encontraron diferencias de supervivencia al alta hospitalaria, pronóstico neurológico o supervivencia a la hora del evento.

Un estudio multicéntrico ³⁶ de 1.186 pacientes, los aleatorizó en dos grupos, vasopresina (n = 589) y adrenalina (n = 597) con PCR fuera del hospital. No encontraron diferencias en la RCE (24% y 28% respectivamente), alta hospitalaria (9,9% en ambos grupos) y pronóstico neurológico. Un análisis post hoc determinó una mejora en la supervivencia con vasopresina en pacientes con asistolia asociada a un mal pronóstico neurológico. Con los resultados del análisis post hoc se realizaron dos estudios aleatorizados con un total de 4.300 pacientes que compararon vasopresina-adrenalina con adrenalina. No encontraron mejoría en la RCE, supervivencia a largo plazo o recuperación neurológica para la combinación. Estos resultados revelan que la vasopresina aún no demuestra una mejoría del pronóstico en comparación con la adrenalina ^{37 ,38} . El tiempo de administración del fármaco (22 min para vasopresina), fue probablemente la causa por la que no se encontraron ritmos desfibrilables al inicio de la RCP ³⁸ . Otras limitaciones a la hora de comparar estos estudios son los diferentes tamaños muestrales (325 ³⁷ y 3.296 ³⁸ ), y las dosis. Uno utilizó dosis crecientes ³⁸ en los usos sucesivos y el otro repetía la misma dosis ³⁷ .

Otro ensayo clínico japonés ⁴⁰ de 366 pacientes, analizó la efectividad de un máximo de 4 dosis de 40 UI de vasopresina o de 1 mg de adrenalina como único vasopresor en PCR fuera del hospital. Se excluyó a los pacientes que recibieron cualquier vasopresor antes de llegar al hospital. No encontraron diferencias en RCE, supervivencia a las 24 h o al alta hospitalaria. El tiempo en el que se administró el vasopresor (más de 30 min en ambos grupos) y la falta de datos sobre el pronóstico  neurológico son sus principales limitaciones.

Un meta análisis ⁴¹ de 1.519 pacientes, comparó vasopresina versus adrenalina y no encontró diferencias en tasa de RCE, supervivencia al alta hospitalaria o supervivencia con una buena recuperación neurológica. Otro metaanálisis ⁴² reciente de 4.475 pacientes comparó vasopresina con/sin adrenalina y adrenalina. No encontró mejoría en RCE, supervivencia a largo plazo y pronóstico neurológico. Se encontró un incremento de supervivencia a largo plazo (sin analizar el pronóstico neurológico), en pacientes con asistolia y uso de vasopresina.

Según los resultados expuestos de los estudios, se puede concluir que no existen ventajas de la vasopresina sobre la adrenalina en PCR por lo que no se debería recomendar en los protocolos de soporte avanzado, hasta no disponer de más ensayos clínicos sobre la superioridad de la vasopresina respecto a la adrenalina.

• Combinación adrenalina-vasopresina

Un estudio retrospectivo⁴³ comparó adrenalina (n = 231) y combinación adrenalina-vasopresina (n = 37) en PCR extra hospitalario. El RCE mejoró con la combinación cuando la asistolia era el ritmo inicial pero sin encontrar diferencias significativas.

La mayor disponibilidad de la evidencia científica actual sobre fármacos en RCP se ha centrado en comparar la vasopresina con la adrenalina, sin corroborar que la estimulación simultánea o no de los receptores de catecolaminas y vasopresina mejore la perfusión de órganos vitales durante la RCP y disminuya los efectos secundarios encontrados en animales.

Otros vasopresores versus adrenalina

Alternativas como Metoxamina ⁴⁴ , Norepine-frina ⁴⁵ , Fenilefrina ⁴⁶ no han demostrado beneficio sobre la adrenalina en supervivencia, RCE o pronóstico neurológico.

Vasopresores alternativos antes de terlipresina

Es un análogo sintético de la vasopresina. Se planteó en RCP por el tiempo de acción más prolongado que la vasopresina y por el éxito como vasopresor de segunda línea en niños con shock séptico refractario, por ello los estudios son principalmente en población pediátrica. En una serie de 7 casos ⁴⁷ de pacientes pediátricos, que presentaron 8 episodios de PCR refractarios al manejo convencional, se administró terlipresina, con mejoría de RCE en 6 de los 8 episodios, siendo dados de alta 4 pacientes con buen pronóstico neurológico. Se proyecta como opción a la vasopresina pero la evidencia científica aún es baja.

Endotelina 1 ⁴⁸

Su relación con la RCP no sólo se debe al descubrimiento del aumento de sus niveles en los que sobrevivieron a una PCR, sino a su mecanismo de acción (vasoconstricción, efecto cronotropo e inotropo positivo), además de observar una relación positiva entre la endotelina 1 y el pronóstico. La investigación está centrada en modelos experimentales.

Los vasopresores alternativos, solos o en combinación, deberían demostrar su eficacia al optimizar la RCP, esto es, reduciendo el tiempo en el que aparece la RCE y manteniendo dichos resultados positivos a largo plazo demostrables por la supervivencia o el pronóstico neurológico al alta.

Evidencia clínica

La Tabla 1 muestra las diferencias entre estudios experimentales y clínicos ^{13 –15,49,50} .

Tabla 1 Diferencias entre estudios experimentales y datos clínicos en RCP

La Tabla 2 presenta las diferencias entre datos clínicos ^{1 ,2,14,15} .

Tabla 2 Diferencias entre datos clínicos en RCP

Propiedades ideales de un vasopresor para RCP

Se exponen en la Tabla 3 ^{13 ,14,49} .

Tabla 3 Propiedades de un vasopresor ideal en RCP

Conclusiones

• El éxito de una intervención durante la RCP, como es el uso de vasopresores, debe de ser valorada de acuerdo a la recuperación neurológica del paciente. La relevancia clínica de este evento debe de tomarse en cuenta para decidir la inclusión de nuevos fármacos en las guías de RCP.

• A pesar de la falta de evidencia clínica las recomendaciones en RCP han mantenido el uso de adrenalina como uno de sus pilares.

• Los múltiples mecanismos de PCR hacen difícil conceptualizar la idea que solamente un fármaco (adrenalina), pueda ser el adecuado para todas las causas de PCR (lo cual también se debe a la falta de descubrimiento de fármacos alternativos). Este hecho se podría traducir en el desarrollo de una combinación de fármacos, que podrían ser útiles por la suma de sus efectos teóricos, pero que se dificulta por las múltiples dosis de prueba que ocasionarían efectos secundarios no conocidos y por el desconocimiento del momento adecuado de administración de los actuales vasopresores durante la RCP que puedan servir de guía para las futuras investigaciones.

• A pesar de todos los esfuerzos científicos por incrementar el conocimiento sobre los fármacos vasopresores y dado que actualmente ningún vasopresor ha demostrado mejorar la supervivencia al alta hospitalaria después de una PCR, la piedra angular de la RCP son las compresiones cardiacas y la desfibrilación precoz que no deben interrumpirse en lugar de conseguir un acceso venoso, administrar un fármaco o el manejo avanzado de la vía aérea.

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