Efectos antiproliferativos de la lidocaína intravenosa y recurrencia de cáncer

Germán Soto¹, Juan José Guerra Londono^2,3, Juan P. Cata^2,3,*

Información y Correspondencia

✉Juan P. Cata | ORCID

Filiaciones

¹ Servicio de Anestesiología Hospital Eva Perón. Santa Fe, Argentina. Carrera de Esp en Anestesiología, FCM, Universidad Nacional de Rosario. Argentina.² Department of Anesthesiology and perioperative medicine.³ The University of Texas MD Anderson Cancer Center Anesthesiology and Surgical Oncology Research group.

Recibido: 18-11-2023
Aceptado: 20-11-2023
©2023 El(los) Autor(es) – Esta publicación es Órgano oficial de la Sociedad de Anestesiología de Chile

Revista Chilena de Anestesia Vol. 52 Núm. 8 pp. 768-775|https://doi.org/10.25237/revchilanestv52n8-12
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Antiproliferative effects of intravenous lidocaine and recurrence of cancer and cancer recurrence

Abstract

Backround: Current evidence suggests that oncologic surgery, therapeutics used in treatment of solid tumors, may paradoxically increase the risk of metastasis due to stress, immunosuppression, and perioperative inflammation. Lidocaine is an amide-type local anesthetic commonly used in oncologic surgery. Lidocaine has analgesic, anti-inflammatory and immunomodulatory properties, allowing it to reduce the neuroendocrine response to stress. Preclinical studies also indicate that lidocaine in vitro and in vivo induces cytotoxic effects by interfering with the pathogenic processes of tumor progression and metastasis. Objectives: In this context, the working hypothesis of several clinical investigations has been that intravenous administration of lidocaine perioperatively would reduce tumor progression. This narrative review aims to summarize the current evidence on the antiproliferative mechanisms of lidocaine and its possible influence on cancer recurrence.

Resumen

Introducción: La evidencia actual sugiere que la cirugía oncológica, terapéutica utilizada en tratamiento de tumores sólidos, paradójicamente podría incrementar el riesgo de metástasis debido al estrés, inmunosupresión e inflamación perioperatoria. La lidocaína es un anestésico local tipo amida comunmente usada en cirugía oncológica. La lidocaína tiene propiedades analgésicas, antiinflamatorias e inmunomoduladoras, permitiendo reducir la respuesta neuroendocrina al estrés. Estudios preclínicos también indican que la lidocaína in vitro e in vivo induce efectos citotóxicos, al interferir en los procesos patogénicos de progresión y metástasis tumoral. Objetivos: En este contexto, la hipótesis de trabajo de varias investigaciones clínicas, ha sido que la administración intravenosa de lidocaína perioperatoria reduciría la progresión tumoral. Esta revisión narrativa tiene como objetivo resumir la evidencia actual sobre los mecanismos antiproliferativos de la lidocaína y su posible influencia en la recurrencia de cáncer.

• Introducción

Efectos directos de la lidocaína sobre células tumorales

En Latino América y el Caribe se diagnosticaron aproximadamente 1,5 millones de nuevos cánceres en el 2022. Cáncer es la causa número dos de muerte en el mundo después de enfermedad cardiovascular y se ha estimado que 700.000 muertes ocurren anualmente debido a cáncer en Latino América y el Caribe[1].

Evidencia actual sugiere que la cirugía oncológica, terapéutica utilizada en tratamiento de tumores sólidos, paradójicamente podría incrementar el riesgo de metástasis[2]. Estudios preclínicos han sugerido que la cirugía asociada a injuria tisular, podría estimular la progresión cancerígena debido al crecimiento de tumores “dormidos” distantes o micrometastasis[3],[4]. Inflamación, estrés quirúrgico (catecolaminas) e inmunosupresión han sido marcados como mecanismos contribuyentes de recurrencia de cáncer posquirúrgica[5].

Datos experimentales sugieren que las diferentes drogas anestésicas podrían impactar negativa o positivamente sobre los mecanismos involucrados en progresión tumoral[5]-[7]. Entre los anestésicos locales, la lidocaína, fue motivo de numerosas investigaciones preclínicas y clínicas. Administrada de forma intravenosa (IV), la lidocaína posee propiedades analgé- sicas[2],[3], antiinflamatorias[9] e inmunomoduladoras[10]. El efecto analgésico se ejerce principalmente por el bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje (CSDV), en tejidos neuronales centrales y periféricos[7]. Otros receptores como N- acetil-D-aspartato (NMDA), canales de K+, canales de Ca++, sistema glicinérgico, pueden ser bloqueados por la lidocaína contribuyendo con sus efectos antinociceptivos[8]. Respecto a sus efectos antiinflamatorios, la lidocaína bloquea pasos de la respuesta inflamatoria sistémica, modulando la marginación, la adherencia y la diapédesis de polimorfonucleares hacia el sitio de la lesión[9]. Al interferir en la respuesta inflamatoria, provoca acciones inmunomoduladoras, bloqueando la degradación lisosomal de los neutrófilos, la producción de especies reactivas de oxígeno y la secreción de citoquinas, tanto en macrófagos como en células gliales[10]. En cultivos de microglias, la lido- caina inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias como la interleucina-(IL-)ip), factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), e IL-6[10].

Estudios in vitro e in vivo demuestran que la lidocaína induce efectos citotóxicos, interfiriendo en los procesos patogénicos de progresión y metástasis tumoral[4]-[8]. En células cancerígenas, la lidocaína bloquea CSDV 4, induce apoptosis[5]-[8], altera la formación de moléculas de adherencia (ICAM-i) 96, disminuye la disponibilidad de calcio intrace- lular[i7],[i8] y modula la expresión de micro ARNs[i9],[20]. Estos hallazgos junto a datos que surgen de trabajos retrospectivos, abren la posibilidad de estudios clínicos aleatorios prospectivos sobre la administración de lidocaina IV y su posible relación con la recurrencia de cáncer. Esta revisión narrativa tiene como objetivo describir las propiedades an- tiproliferativas de la lidocaína, que realiza mediante efectos directos sobre células tumorales, y efectos inmunomodu- ladores en marcadores sistémicos. También, se discutirá la evidencia clínica, con respecto a los efectos de lidocaína en progresión tumoral, después de cirugía oncológica con intento curativo.

• Bloqueo de canales de sodio dependientes de voltaje

Las células tumorales expresan CSDV en una gran variedad de carcinomas, incluyendo el de mama, cuello uterino, colon, pulmón (células pequeñas, no células pequeñas y mesotelioma), piel, ovario y próstata[21]. Uno de los CSDV más investigado en tumor de mama, es la variante neonatal CSDV 1,5[22]. Se ha demostrado in vitro que el bloqueo de CSDV 1,5, reduce la invasión celular, mientras que su activación de CSDV aumenta la movilidad y la invasión, destacándose la importancia de estos canales en el proceso de metástasis[23]. De esta manera al activarse CSDV, las células tumorales se comportan como «eléctricamente excitables», tornándose hiperactivas y adquiriendo agresividad. Este fenómeno se lo conoce como efecto CELEX (Celular Excitability), el cual representa una hipótesis de progresión metastásica tumoral[24].

Lidocaína tiene efectos directos sobre células tumorales, bloqueando específicos CSDV. Al respecto, Chamaroux-Tran et al., demostraron que lidocaína a concentraciones crecientes (0, 1, 0,5, 1,5 y 10 mM), reduce in vitro la migración y viabilidad en líneas celulares de cáncer de mama altamente metastásico (MDA-MB-231), incluyendo células de alta malignidad como triple negativo y HER2 positivo[11] (Tabla 1). En este sentido, Fraser et al., proponen que el uso de anestésicos locales intra y posquirúrgicos, al bloquear los CSDV, podría reducir el poder metastásico de las células tumorales, reduciendo su motilidad e invasividad[24].

• Inducción de apoptosis

Se denomina apoptosis al proceso de muerte celular programada, caracterizado por cambios morfológicos y bioquímicos, que tiene como desenlace la activación de enzimas líticas llamadas caspasas[25]. Estudios demuestran propiedades anti- proliferativas de la lidocaína mediante la inducción de apoptosis, en diferentes cultivos de células tumorales[12]-[15] (Tabla 1) Chang et al., hallaron en células tumorales de tiroides, que lidocaína incrementa proteínas proapoptóticas (Bax) y disminuye proteínas antiapoptóticas (Bcl-2), situadas en la mitocondria. Esta modificación permite liberación de citocromo C mitocon- drial al citosol, activando caspasas, las cuales inicia el proceso de apoptosis[12] (Tabla 1) En otro estudio, Xing et al., demostraron inducción de apoptosis en células de hepatocarcinoma (HepG2), al ser expuestas a lidocaína. El mismo estudio, en un modelo xenográfico in vivo, la exposición de lidocaína disminuyó el desarrollo tumoral, y aumentó la susceptibilidad a la quimioterapia con cisplatino[15]. En concordancia con estos resultados, investigaciones realizadas por Lirk et al., evidencian que la lidocaína interfiere en el proceso de regulación genética, alterando la metilación de ADN en cultivos de células cancerígenas. La metilación es catalizada por la enzima ADN metil- transferasa (DNMT1), cuya función es considerada primordial en la patogenia tumoral, y su inhibición reduce el crecimiento tumoral[26]. Se especula que la lidocaína altera la metilación, al inhibir DNMT1 (Tabla 1).

• Efecto sobre la expresión de moléculas de adherencia intracelular (ICAM)

La barrera endotelial juega un rol transcendental en la progresión tumoral, cuya actividad es regulada principalmente por la proteína Src tirosina quinasa[27]. Src es activada por citoqui- nas inflamatorias liberadas por el estrés quirúrgico como TNFa, permitiendo la síntesis a novo de moléculas de adherencia in- tracelular-1 (ICAM-1), iniciando la adhesión y transmigración de los neutrófilos[27]. Se sabe que las células tumorales pueden sintetizar ICAM-1, permitiendo la unión al neutrófilo, teniendo como consecuencia la extravasación y la transmigración. En referencia a lo anterior, Piegeler et al., hallaron que lidocaína preserva la integridad de la barrera endotelial modulando Src tirosina quinasa, evitando el escape de células tumorales hacia la circulación sistémica, necesario en la generación de metásta- sis[16]. Estudios in vitro usando células endoteliales microvasculares de pulmón incubadas con TNFa, lidocaína o ropivacaina, sugieren que ambos anestésicos locales bloquearían el receptor para TNFa (RTNFa), impidiendo la activación de Src y la síntesis de ICAM[16] (Tabla 1).

• Efecto sobre el flujo de calcio

Nueva evidencia demuestra las células tumorales utilizan Ca++ para movilizarse, mediante receptores de calcio transitorios tipo V6 (Transient Receptor Potential channel subfamily V, member 6, TRPV-6). TRPV-6 han sido hallados en gran variedad de células tumorales, incluyendo mama, ovario y próstata[17]. Al respecto, Jiang et al., hallaron disminución de la expresión de los canales TRPV-6 en células tumorales de mama (MDA- MB-231), al ser expuestas a lidocaína durante 12 h[18] (Tabla 1). La disminución de la disponibilidad de calcio intracelular, inhibe la migración y la invasión en células cancerígenas.

• Efecto sobre microARN

Los microARNs (miARN) representan un grupo de ARN no codificantes de secuencia corta (20-24 nucleótidos), que ejercen importantes funciones reguladoras postranscripciona- les[28]. Actúan principalmente como reguladores negativos de la expresión genética, inhibiendo la síntesis de proteínas. Específicamente, los miARN se unen a mARN (ARN mensajeros), pudiendo actuar inhibiendo la transducción, o bien degradando el mARN[19]. Al respecto, estudios indican que la lidocaína induce modulación de diferentes microARNs. En este contexto, Sun et al., hallaron que la exposición de lidocaína a células tumorales pulmón incrementa la expresión de miR-539, el cual inhibe la expresión del receptor epidermal growth factor (EGFR), bloqueando la invasión y la migración[20] (Tabla 1). En otra investigación en células de carcinoma gástrico, Sui et al., demostraron que la exposición a lidocaína incrementa la expresión de miR-145, el cual bloquea la invasión tumoral al inhibir las vías de activación MEK/ERK y NF-kB[20].

Tabla 1. Efectos directos in vitro e in vivo de lidocaína sobre células tumorales

Resumiendo, diferentes estudios demuestran una acción multimolecular de la lidocaína sobre células tumorales, las cuales podría disminuir el riesgo de metástasis (Tabla 1) (Figura 1).

Figura 1. Se muestran los diferentes efectos de la lidocaína sobre células tumorales: inducción de apoptosis, bloqueo de canales de sodio dependiente de voltaje, bloqueo de canales de calcio ((TRPV-6), bloqueo de moléculas de adherencia intracelular (ICAM) y los efectos sobre micro ARN. (Creada usando BioRender^®).

• Efectos antinflamatorios e inmunomoduladores

• Efectos sobre la liberación de citoquinas

Las citoquinas son glucoproteínas o proteínas de bajo peso molecular producidas por el inicio o la fase efectora de la respuesta inmune, secretadas por la activación de leucocitos, fibroblastos, células neuronales y endoteliales[29]. Se conoce que lidocaína y otros anestésicos locales pueden influenciar en la secreción de citoquinas[14]. En relación a lo expresado, Ortiz et al., hallaron disminución de los niveles de IL-1, IL-6, TNF-a y IFN-y a las 24 h, en grupo lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 luego 3 mg.kg^-1.h^-1, hasta 1 h posterior a la cirugía) versus placebo, en pacientes (n = 43) sometidos a cirugía no oncológica[30]. En otro estudio, en pacientes (n = 60) sometidos a cirugía oncológica de colon, Herroeder et al., hallaron menores niveles de IL-6, IL-8, IL-1ra a las 2 h y al tercer día posoperatorio, en grupo lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 seguido de 3 mg.kg^-1.h^-1 hasta 4 h posterior a la cirugía) versus placebo[31]. En contraposición, un reciente estudio realizado por Ostovic et al., no se halló diferencia respecto a niveles de IL-6, IL-8, proteína C reactiva y recuento leucocitario en cirugía abierta de colon (n = 82), en grupos tratados con lidocaína IV (bolo 1 mg.kg^-1 luego infusión de 2 mg. kg^-1.h^-1) versus ketamina IV (bolo 0,5 mg/kg, luego infusión de 0,2 mg. kg^-1.h^-1), o lidocaina más ketamina IV[32] (Tabla 2). Los diferentes resultados pueden deberse a diferentes dosis, duración de infusión posoperatoria y tiempo de dosaje de citoquinas, utilizados en los diferentes estudios. Se especula que la lidocaína, al disminuir la liberación de citoquinas, podría contribuir a bloquear las señales de proliferación y metástasis[5].

Tabla 2. Efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores en marcadores sistémicos

IL-6: Interleuquina 6; IL-8: Interleuquina 8; IL-4: Interleuquina 4; TNF-a: Factor de Necrosis Tumoral a; IFN-y: Interferon y; H3Cit: Histona Citrulinada, MPO: Mioloperoxidasa, MMP-3: Matrix Metaloproteinasa 3; Células NK: Natural killer.

• Efectos sobre el proceso de NETosis

El proceso de NETosis, (Neutrophil Extracellular Trapping) es una respuesta inmunológica debido a la presencia de antí- genos o células tumorales circulantes, en cual los neutrófilos degranulan al torrente sanguíneo histonas de ADN y matrix metaloproteinasas (MMP)[33]. NETosis es proceso inmunológico fuertemente ligado a incremento de riesgo de metásta- sis[34]. Al respecto, Galos et al., estudiaron dos marcadores de NETosis: histona citrulinada (H3Cit) y mieloperoxidasa (MPO), junto a otros marcadores de progresión tumoral como VEGF-A (vascular endothelial growth factor-A), MMP-3 y MMP-9, 24 h posteriores a la cirugía[35]. El estudio se llevó a cabo en mujeres con cáncer de mama (n = 120) comparando dos técnicas anestésicas (propofol IV versus sevofluorano) con o sin infusión de lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 luego infusión 3 mg. kg^-1.h^-1 intraoperatoria; reducida a 1 mg. kg^-1.h^-1 24 h posteriores a la cirugía). Los autores hallaron que el agregado de lidocaína IV, tanto en anestesia basada en propofol IV como inhalatoria, reduce marcadores de NETosis (H3Cit y MPO) y MMP-3. En concordancia con estos resultados, Zhang et al., hallaron que la lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 seguido de 2 mg. kg^-1.h^-1) disminuyo marcadores de NETosis (H3Cit) y de complejos MPO-DNA, en pacientes sometidos a pancreatectomía, sin hallar diferencias al ser comparado con placebo[36]. Los autores señalan que estas diferencias, se deben a que no se alcanzaron adecuadas concentraciones de lidocaína en el microambiente tumoral (Tabla 2). En otro reciente estudio (n = 132), Ren et al., hallaron que la combinación de lidocaína IV (8 mg.kg^-1.h^-1 15 min, luego 2 mg.kg^-1.h^-1 intraoperatoria, luego 1 mg.kg^-1.h^-1 24 h posteriores a la cirugía) más dexmedetomidina IV (8 mg.kg^-1.h^-1 15 min, luego 2 mg.kg^-1.h^-1 intraoperatoria, luego 1 mg.kg^-1.h^-1 24 h posteriores a la cirugía) redujo marcadores de NETosis (H3Cit y MPO) y progresión tumoral (MMP-3, MMP-9, VEGF-A), en pacientes con cáncer pulmonar sometidos a cirugía torácica video asistida[37]. Los autores sugieren que la combinación de lidocaína junto dexmedetomidina, podrían bloquear la señal de activación TLR2/NF-kB/NLRP3, high mobility group box-1 (HMGB- 1), y granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), mediadores fundamentales para el inicio del proceso de NETosis[35].

• Efectos sobre la función linfocitaria

Las células NK (Natural Killer) son un subgrupo de linfocitos con capacidad de inducir muerte en células malignas, mediante un mecanismo secretorio de enzimas líticas llamadas granzima B y perforina[38]. Investigaciones clínicas demuestran que el número y función de estas células está disminuido después de cirugía oncológica. Estudio también muestran que una reducción en la función de las células NK facilitarían la formación de metástasis en modelos animales. Como ejemplo, ratas sujetas a laparotomía muestran una significante disminución de la función de células NK, lo que facilita el implante de células malignas en pulmón.

Anestésicos locales han demostrado modular la función de las células NK[39],[40]. Estudios in vitro fueron utilizados para evaluar el efecto de lidocaina en celulas NK. Estas investigaciones demostraron que cuando células NK fueron expuestas a concentraciones clínicamente relevante de lidocaína su función citotóxica aumento significativamente, sugiriendo potencial efecto beneficioso del anestésico local en caso de infusión intravenosa[39]. En relación a los expresado, se ha evidenciado que la administración combinada de lidocaína más dexmedetomidina preserva la función de células NK, al modular la liberación de IFN-y e IL-2, mejorando el control del estrés[37]. (Tabla 2). En otro estudio sobre función linfocitaria, Wang et al., demostraron que lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 seguido 1,5 mg.kg^-1.h^-1) versus placebo, preserva la inmunidad linfocitaria, mantiene el balance Th1/Th2 y disminuye marcador de inflamación HMGB1, en mujeres sometidas a histerectomía de cáncer cervical[41] (Tabla 2).

• Aplicación clínica de lidocaína

Por todo lo anterior expuesto, la evidencia de estudios in vitro e in vivo y translacionales sugieren que la lidocaína ejerce efectos antiproliferativos en diferentes extirpes de células tumorales e inmunoestimuladores, que podrían ser preventivos sobre recurrencia de cáncer. Esto dio lugar a investigaciones clínicas sobre el impacto de lidocaína endovenosa y recurrencia de cáncer.

En un estudio retrospectivo (n = 2.239), Zhang et al., hallaron mejor tasa de sobrevida a los 12 y 36 meses, en pacientes tratados con lidocaína IV (bolo 1,5 mg.kg^-1 luego 2 mg.kg^-1.h^-1) [42]. En contraste, en un estudio aleatorio (n = 563), lidocaína IV versus placebo en pacientes sometidos a pancreatectomía por tumor de páncreas, no se halló diferencias respecto a tasa de sobrevida y porcentaje libre de enfermedad[42]. Los diferentes resultados pueden deberse a la diferencia entre número de pacientes estudiados, dosis y duración de la infusión de lidocaína, como también los diferentes tipos de cáncer o extensión del estrés quirúrgico.

• Conclusion

A pesar de la evidencia in vitro e in vivo sobre las propiedades antitumorales de la lidocaína, estudios no han podido encontrar mejora de la sobrevida y de la tasa de supervivencia. Mientras se aguardan los resultados de otros estudios sobre lidocaína y recurrencia de cáncer, el uso de lidocaina IV no es indicada para reducir recurrencia de cáncer.

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